百济神州评级迈入国际竞争行列的中国创新药企业
股票代码 ：688235
股票简称 ：百济神州
报告名称 ：迈入国际竞争行列的中国创新药企业
评级 ：买入
行业：生物制品
公司报告 | 首次覆盖报告
| 百济神州（688235） | 证券研究报告 2022 年 03 月 21 日 | ||||
| 迈入国际竞争行列的中国创新药企业 | 投资评级 | ||||
| 行业 | 医药生物/生物制品 | ||||
| 百济神州历经十余年发展，已成为一家具有国际竞争力的创新药企业 1）成熟的国际化临床试验研发和运营能力；2) 可延续的梯度管线布局， | |||||
| 6 个月评级 | 买入（首次评级） | ||||
| 当前价格 | 105.1 元 | ||||
| 目标价格 | 196 元 | ||||
| 在研管线和商业化产品具有全球竞争力；3）公司通过与跨国药企开展研 | 基本数据 | ||||
| 发、商业化合作，加速产品全球化进程的同时助力自身销售团队学习。 成熟的国际化临床试验研发和运营能力为创新药品的推出提供保障 公司注重自研创新能力，研发人员约 2800 人，占比超 30%。临床团队超 两千人，其中国际化临床研发运营能力尤为出众，海外团队占比超 50%。临床团队覆盖中国、美国、欧洲、澳洲等地区，在超过 40 个国家或地区 管理逾 90 项计划或正在进行的临床试验。 公司具有可延续的梯度管线布局，管线具有全球竞争力 ①在血液瘤和实体瘤两大治疗领域已拥有基石性重磅产品上市，并已开 启全球商业化。BTK 抑制剂已成为多种淋巴瘤治疗的首选一线用药，泽布 | A 股总股本(百万股) | 115.06 | |||
| 流通 A 股股本(百万 股) | 75.71 | ||||
| A 股总市值(百万元) | 12,092.31 | ||||
| 流通 A 股市值(百万 元) | 7,956.97 | ||||
| 每股净资产(元) | 17.89 | ||||
| 资产负债率(%) | 36.25 | ||||
| 一年内最高/最低(元) | 176.96/94.30 | ||||
| 替尼作为二代 BTK 抑制剂，具有更强的选择性，疗效和安全性更好。 | 作者 | ||||
| 2021 年，泽布替尼在全球多地近 20 项适应症上市申请获批，全球商业化 放量在即，有望分享百亿美元规模的全球市场。PD-1 抑制剂开辟了肿瘤 免疫治疗时代，公司自主研发的替雷利珠单抗多项适应症在中国获批上 市，并有肺癌、肝癌多个适应症通过今年谈判，新进医保目录，有望持续 放量。食管鳞状细胞癌适应症在美上市申请已获得 FDA 受理，如顺利获 批，预计 2022 年将在美上市销售。 | 杨松 | 分析师 | |||
| SAC 执业证书编号：S1110521020001 yangsong@tfzq.com | |||||
| 曹文清 | 联系人 | ||||
| caowenqing@tfzq.com | |||||
| ②公司中后期研发管线有望推出下一代重磅产品。在血液瘤治疗领域， | 股价走势 | ||||
| 公司开展了 BGB-11417（BCL-2）和 BGB-10188（PI3Kδ）临床试验。目前 全球仅有一款 BCL-2 抑制剂上市，全球进入临床阶段的 BCL-2 抑制剂较 少，竞争格局较好。BGB-11417 在体外试验中展现出更好的亲和力并且在 肿瘤模型中表现出更好的治疗效果，具有 BIC 潜力。在实体瘤治疗领域，公司围绕替雷利珠单抗，从不同机制出发，全方位布局下一代肿瘤免疫治 疗多个潜力靶点的创新药。其中 TIGIT 是有望与 PD-1 联用克服耐药问题 的热门靶点之一，百济神州 TIGIT 抗体药 ociperlimab 研发已进入临床 III 期阶段，研发进度位居全球第一梯队，具有国际竞争力。 ③在早期管线布局方面，公司通过自研/引入结合的方式快速完成产品矩 | 百济神州 | 沪深300 | |||
| 2% -4% -10% -16% -22% -28% -34% -40% | |||||
| 2021-03 | 2021-07 | 2021-11 | |||
| 资料来源：聚源数据 | |||||
| 阵的搭建。目前公司整体有超过 50 多种项目处于临床前研究，其中多个 具备 first-in-class 的潜力，为后续新加临床管线提供了有力的支持。 | 相关报告 | ||||
与诺华合作开发 IO 领域两款重磅产品，加速全球化研发与商业化进程
百济神州两次与制药巨头诺华进行深度合作，有望在加速推动公司重点管 线产品走向全球同时在合作的过程中快速积累全球商业化能力。2021 年 初公司就替雷利珠单抗与诺华达成最高可达 22 亿美元的交易，双方将在 北美、日本等多地共同开发和商业化替雷利珠单抗。近日双方就替雷利珠 单抗重要联用药物 ociperlimab (TIGIT)的研发和商业化再次达成多项协议，百济神州授权许可部分国家地区的商业化权利，并保留承担美国市场 50% 的共同商业化活动和医学推广事务等。与诺华共同开展医学推广和商业化 活动将助力百济神州自建具有北美商业化能力的医学和销售团队。
盈利预测与投资评级
我们预计公司 2021 至 2023 年营业收入为 75.88 亿、96.64 亿、127.83 亿 元，实现归母净利润-97.48 亿、-78.99 亿、-66.70 亿元人民币。对应合理 市值 2607 亿元人民币，目标价 196 元，首次覆盖，给予“买入”评级。
风险提示：经营风险，药物上市及上市后风险，全球业务相关风险，在纳 斯达克市场摘牌的风险，报告测算存在一定的主观假设
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 | ||||||
| 财务数据和估值 | 2019 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | |
| 营业收入(百万元) | 2,954.00 | 2,120.20 | 7,588.36 | 9,664.30 | 12,783.17 | |
| 增长率(%) | 125.49 | (28.23) | 257.91 | 27.36 | 32.27 | |
| EBITDA(百万元) | (25.80) | (2,066.37) | (9,323.60) | (7,506.17) | (5,870.27) | |
| 净利润(百万元) | (6,914.63) (11,383.80) | (9,748.30) | (7,899.15) | (6,670.45) | ||
| 增长率(%) | 45.67 | 64.63 | (14.37) | (18.97) | (15.55) | |
| EPS(元/股) | (5.19) | (8.54) | (7.31) | (5.92) | (5.00) | |
| 市盈率(P/E) | (19.88) | (12.08) | (14.10) | (17.40) | (20.61) | |
| 市净率(P/B) | 20.30 | 5.43 | 6.81 | 11.18 | 24.45 | |
| 市销率(P/S) | 46.54 | 64.84 | 18.12 | 14.23 | 10.75 | |
| EV/EBITDA | 0.00 | 0.00 | (13.79) | (17.74) | (25.21) | |
资料来源：wind，天风证券研究所
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内容目录
1. 百济神州：持续开拓创新的全球化、商业化阶段的创新药公司 ....................................... 10 1.1. 百济神州：以创新为根基，面向全球发展的创新药公司 ............................................... 10 1.2. 核心管理团队产业经验丰富，覆盖药品开发各阶段 ........................................................ 13 1.3. 自主研发与合作开发拓宽产品矩阵，自建基地提供充足产能 ...................................... 14 2. 血液瘤：me-better 泽布替尼放量在即，BCL-2 和 PI3Kδ 抑制剂有望成为血液瘤治疗 新增长点 ............................................................................................................................................ 24 2.1. 第二代 BTK 抑制剂泽布替尼全球多地获批上市，放量在即 .......................................... 24 2.1.1. BTK 抑制剂为淋巴瘤治疗带来创新靶向治疗选择 ................................................. 24 2.1.2. BTK 抑制剂市场快速增长，全球仅四款药品上市 ................................................. 26 2.1.3. BTK 抑制剂全球多款药物在研，中国区竞争格局较好 ........................................ 29 2.1.4. 泽布替尼销售即将进入高速增长期 ............................................................................. 31 2.1.5. 相较伊布替尼，泽布替尼更加安全有效 ................................................................... 34 2.1.6. 泽布替尼继续探索联用方案，进一步提升药品市场空间 ................................... 38 2.1.7. PROTAC 平台技术有望解决 BTKi 耐药问题.............................................................. 38 2.2. BCL-2 和 PI3Kδ 抑制剂药物有望成为血液瘤领域的重磅产品 ...................................... 39 2.2.1. BCL-2 抑制剂可用于治疗多种血液瘤，市场规模快速增长 ............................... 39 2.2.2. 自研 BCL-2 抑制剂 BGB-11417 已开展多个适应症的临床试验 ....................... 44 2.2.3. PI3Kδ 抑制剂市场快速增长，自研 BGB-10188 肝毒性更小具有差异化优势 .............................................................................................................................................................. 45 2.3. 通过授权引入的方式，快速搭建 FIC 潜力药物的研究矩阵 ........................................... 47 3. 实体瘤：替雷利珠单抗奠定免疫治疗基础，自研 TIGIT 抑制剂有望成为下一个免疫治 疗重磅产品 ........................................................................................................................................ 50 3.1. PD-1 品种已成为肿瘤免疫治疗基石，适用人群随临床拓展持续增长 ..................... 50 3.1.1. PD-1 奠定肿瘤免疫治疗的基础，市场规模持续增长 .......................................... 50 3.1.2. 中国多家药企 PD-1 品种已在多个大适应症一线治疗进入商业化阶段，有望 持续放量 ........................................................................................................................................... 55 3.1.3. PD-1 发展方向 1：联用/双抗拓展适用人群，术后辅助/新辅助延长用药周 期 ......................................................................................................................................................... 56 3.1.4. PD-1 发展方向 2：国产 PD-1 开启出海商业化征程，市场空间进一步打开 .............................................................................................................................................................. 59 3.2. 替雷利珠单抗适应症持续拓展，出海有望进一步打开市场 .......................................... 60 3.2.1. 替雷利珠单抗多项适应症获批，销售额持续增长 ................................................. 60 3.2.2. 替雷利珠单抗是一款具有结构差异化优势的 PD-1 抗体 .................................... 61 3.2.3. 替雷利珠单抗在非小细胞肺癌领域全面布局 .......................................................... 62 3.2.4. 引进 sotorasib，抢占 KRAS 靶点领域布局先机 ...................................................... 64 3.2.5. 替雷利珠单抗布局多个癌种，一线治疗多进入开发后期 ................................... 66 3.3. 以 PD-1 替雷利珠单抗为基石的联用开发方案稳步推进 ................................................ 71 3.3.1. 替雷利珠单抗联用增强免疫抑制解除作用 1：OCIPERLIMAB（TIGIT 靶点）——全球进度领先 ......................................................................................................................... 72 3.3.2. 替雷利珠单抗联用增强免疫抑制解除作用 2：BGB-15025 (HPK1) ................. 75 3.3.3. 替雷利珠单抗联用增强免疫抑制解除作用 3：LAG-3，授权引入快速进入临
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床研究阶段....................................................................................................................................... 77 3.3.4. 重塑肿瘤微环境克服 PD-1 抗体耐药性 1：BGB-A425 (TIM-3) ....................... 78 3.3.5. 重塑肿瘤微环境克服 PD-1 抗体耐药性 2：Sitravatinib (泛靶点抑制剂) ...... 79 3.3.6. 重塑肿瘤微环境克服 PD-1 抗体耐药性 3：BGB-10188 (PI3Kδ) ................. 81 3.3.7. 通过新技术平台改善传统靶点抑制剂抗肿瘤作用：Zanidatamab (HER2 双 抗) & ZW49 (HER2 ADC) ............................................................................................................. 81 3.4. 帕米帕利：具有差异化优势的 PARP 抑制剂 ....................................................................... 85 3.5. Lifirafenib：一款具有 RAF 单体和二聚体抑制活性的小分子抑制剂........................... 89 4. 创新技术平台拓展成药边界 ...................................................................................................... 92 4.1. 多平台打造开发矩阵，授权合作加速平台搭建 ................................................................. 92 4.2. 靶向难以成药蛋白，CDAC 技术多点开花 ........................................................................... 93 4.3. 合作开发 CAR-NK 细胞疗法，推进肿瘤细胞治疗新策略 .............................................. 94 4.4. 全方位打造 TAA 工具箱，涉及多个癌种 .............................................................................. 95 5. 盈利预测与估值 ........................................................................................................................... 96 6. 风险因素 ........................................................................................................................................ 98
图表目录
图 1：公司股权结构（截至 2021 年 6 月 30 日） .............................................................................. 10 图 2：公司的全球化布局 ............................................................................................................................. 11 图 3：百济神州员工地域构成情况（截至 2021 年 6 月 30 日，单位：人） ........................... 11 图 4：百济神州药品销售收入构成（亿元） ........................................................................................ 13 图 5：公司管线覆盖癌症种类.................................................................................................................... 14 图 6：公司各阶段研发人员数量（截至 2021 年 12 月 8 日） ...................................................... 22 图 7：百济神州研发费用 ............................................................................................................................. 23 图 8：百济神州临床试验费用.................................................................................................................... 23 图 9：广州基地科技设想 ............................................................................................................................. 23 图 10：BTK 是 BCR 信号转导中的核心激酶 .......................................................................................... 24 图 11：BTK 抑制剂靶点发现和临床进展重要节点 ............................................................................. 25 图 12：中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗方案 ............................ 25 图 13：美国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗方案 ............................ 26 图 14：2016 至 2020 年伊布替尼全球销售额（亿美元） ............................................................... 26 图 15：2021H1 全球 BTK 抑制剂销售额（亿美元） .......................................................................... 26 图 16：2020 年 BTK 抑制剂中国销售额（亿元） ............................................................................... 28 图 17：2017 至 2021H1 伊布替尼样本医院销售额（百万元）及增速 ....................................... 28 图 18：泽布替尼新药审批进度 ................................................................................................................. 32 图 19：2019 年至 2021 年泽布替尼销售额（百万美元） ............................................................... 32 图 20：2020 年与 2021 年各季度泽布替尼销售额（百万美元） ................................................. 32 图 21：泽布替尼与其他 BTK 抑制剂激酶选择性对比 ....................................................................... 34 图 22：泽布替尼激酶选择性结果............................................................................................................. 34
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图 23：泽布替尼吸收度 ............................................................................................................................... 34 图 24：泽布替尼 BTK 靶点占有率 ............................................................................................................ 34 图 25：相较伊布替尼，泽布替尼安全性更好（基于 ALPINE 试验） .......................................... 37 图 26：ALPINE 试验无进展生存率 ............................................................................................................ 38 图 27：ALPINE 试验总生存期 ..................................................................................................................... 38 图 28：BGB-16673 可克服 C481S 突变耐药性 ...................................................................................... 39 图 29：Bcl-2 作用机制 .................................................................................................................................. 39 图 30：维奈托克销售额及增速 ................................................................................................................. 40 图 31：维奈托克中国样本医院销售额（单位：万元） ................................................................... 41 图 32：伊布替尼和 BCL-2 抑制剂联用双通路杀死肿瘤细胞 .......................................................... 42 图 33：伊布替尼和 BCL-2 抑制剂联用 CR 比例大幅上升 ................................................................. 42 图 34：维奈托克联用伊布替尼无进展生存期曲线 ............................................................................ 43 图 35：维奈托克联用伊布替尼总生存期曲线 ..................................................................................... 43 图 36：BGB-11417 在 Bcl-2-G101V 异种移植模型中的表现 ............................................................. 44 图 37：PI3K 机制图 ........................................................................................................................................ 45 图 38：全球多个血液瘤潜力药物研发临床进展 ................................................................................. 48 图 39：PD-1 作用机制 ................................................................................................................................... 50 图 40：全球 PD-1/PD-L1 单抗市场规模（2016-2030E，单位：亿美元） .................................. 53 图 41：Keytruda 和 Opdivo 全球销售额（单位：亿美元） ............................................................. 54 图 42：2020 年全球 PD-1/PD-L1 销售额（单位：亿美元） ............................................................ 54 图 43：2020 年中国 PD-1/PD-L1 销售额（单位：亿元） ................................................................. 54 图 44：2020 年中国癌症新发病例占比 .................................................................................................. 55 图 45：PD-1/PD-L1 各种联用策略 ............................................................................................................. 56 图 46：PD-1/PD-L1 联用的临床管线数量 ............................................................................................... 56 图 47：和 PD-1/PD-L1 联用的主要药物靶点 ......................................................................................... 56 图 48： PD -1 在肺癌治疗领域向早期疾病治疗阶段延伸 ................................................................ 58 图 49：2020 年至今替雷利珠单抗单季度销售额（万美元） ........................................................ 61 图 50：替雷利珠与 PD-1 共晶体结构 ...................................................................................................... 61 图 51：替雷利珠与帕博利珠和纳武利尤结合能力对比 ................................................................... 61 图 52：替雷利珠单抗与其他 PD-1 单抗解离速率对比 ..................................................................... 61 图 53：RATIONALE 307 试验无进展生存期 ............................................................................................ 63 图 54：RATIONALE 304 试验无进展生存期 ............................................................................................ 63 图 55：RATIONALE 304 试验客观缓解率 ................................................................................................. 63 图 56：RATIONALE 303 试验总生存期 ..................................................................................................... 64 图 57：RATIONALE 303 试验无进展生存期 ............................................................................................ 64 图 58：KRAS 蛋白下游通路及其突变抑制剂作用机理 ...................................................................... 65 图 59：患者使用 Sotorasib 治疗 NSCLC 的无进展生存期 ................................................................. 66 图 60：RATIONALE 302 试验总生存期 ..................................................................................................... 67 图 61：RATIONALE 302 试验无进展生存期 ............................................................................................ 67 图 62：患者使用替雷利珠单抗治疗 R/ R cHL 的中位无进展生存期 ............................................ 70 图 63：以替雷利珠单抗为中心的多种肿瘤治疗方案........................................................................ 71
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图 64：TIGIT 靶点作用机制 ......................................................................................................................... 72 图 65：TIGIT 抑制剂和 PD-1 抑制剂联用的作用机制 ........................................................................ 72 图 66：CITYSCAPE 试验各组客观缓解率及中位无进展生存期对比 .............................................. 73 图 67：ADVANTIG-105 试验 CD8 阳性 T 细胞 TIGIT 受体在不同药物浓度下的占有情况 ...... 74 图 68：HPK1 靶点作用机制 ........................................................................................................................ 76 图 69：HPK1 抑制剂与 PD-1 抑制剂联用作用机制 ............................................................................. 76 图 70：动物试验显示 HPK1 抑制剂与 PD-1 抑制剂联用效果显著 ................................................ 76 图 71：RELATIVITY-047 试验 mPFS 数据对比 ..................................................................................... 77 图 72：TIM-3 的作用机制 ........................................................................................................................... 78 图 73：Sitravatinib 逆转耐药作用机制 ................................................................................................... 79 图 74：替雷利珠单抗联合 Sitravatinib 在 NSCLC 人群中的 PFS 和 OS ......................................... 81 图 75：HER2 介导的主要信号转导途径................................................................................................. 81 图 76：Zanidatamab 的独特结构与作用机制 ...................................................................................... 83 图 77：ZW49 与上市 HER2 靶向 ADC 药物疗效对比 ....................................................................... 84 图 78：PARP 抑制剂作用机制 .................................................................................................................... 85 图 79：样本医院各 PARP 抑制剂 2019Q1-2021Q3 销售额（单位：百万元） .......................... 86 图 80：帕米帕利具有 PARP1/2 高选择性 .............................................................................................. 88 图 81：帕米帕利具有良好的 DNA 捕捉活性 ......................................................................................... 88 图 82：帕米帕利具有穿透血脑屏障的潜力 .......................................................................................... 89 图 83：帕米帕利抑瘤能力优于奥拉帕利 ............................................................................................... 89 图 84：MAPK 途径的激活和反馈调节 .................................................................................................... 89 图 85：lifirafenib 作用机制 ......................................................................................................................... 91 图 86：lifirafenib 单药治疗 BRAF 或 KRAS/NRAS 突变实体瘤有效性数据 ................................... 92 图 87：百济神州已开展的新药研发技术平台及相关技术合作项目 ............................................ 92 图 88：各新兴技术平台项目数量............................................................................................................. 93 图 89：CDAC 原理 ........................................................................................................................................... 94 图 90：CAR-NK 疗法作用机理 .................................................................................................................... 94 图 91：免疫激动抗体偶联物作用机理 ................................................................................................... 95 图 92：Pro-cytokine 技术作用机理 ........................................................................................................... 95
表 1：公司重要历程 ...................................................................................................................................... 10 表 2：百济神州商业化阶段药物 ............................................................................................................... 12 表 3：公司核心管理团队 ............................................................................................................................. 14 表 4：公司自主研发产品管理线的整体进展及主要临床试验（截至 2022 年 2 月）........... 15 表 5：公司合作研发管线（截至 2021 年 11 月 4 日） .................................................................... 20 表 6：自建及合作的生产基地 ................................................................................................................... 23 表 7：伊布替尼 CLL/SLL 适应症临床结果对比 ................................................................................... 25 表 8：美国已上市 BTK 抑制剂 ................................................................................................................... 27 表 9：美国 BTK 抑制剂单价及年化费用 ................................................................................................ 27 表 10：中国已上市 BTK 抑制剂 ................................................................................................................ 28
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表 11：中国伊布替尼仿制药...................................................................................................................... 28 表 12：全球针对淋巴瘤临床阶段 BTK 抑制剂 .................................................................................... 29 表 13：LOXO-305 临床研究进展 ............................................................................................................. 30 表 14：中国针对淋巴瘤临床阶段 BTK 抑制剂 ..................................................................................... 31 表 15：泽布替尼单药获批上市及正在审批临床适应症 ................................................................... 32 表 16：中国 BTK 抑制剂单价以及年化费用 ......................................................................................... 33 表 17：泽布替尼单药及联合用药临床试验进度 ................................................................................ 33 表 18：泽布替尼临床试验结果 ................................................................................................................. 35 表 19：ALPINE 期中分析结果总结 .......................................................................................................... 37 表 20：SEQUOIA 试验方案以及试验结果 ............................................................................................. 38 表 21：过往研究不利的 Bcl-2 抑制剂 .................................................................................................... 40 表 22：美国已获批 Bcl-2 抑制剂 ............................................................................................................. 40 表 23：维奈托克在美国年化费用 ............................................................................................................ 40 表 24：中国已获批 Bcl-2 抑制剂 ............................................................................................................. 41 表 25：全球临床阶段 Bcl-2 抑制剂 ......................................................................................................... 41 表 26：全球 Bcl-2 抑制剂主要临床结果 ............................................................................................... 42 表 27：全球 Bcl-2 抑制剂联用情况 ......................................................................................................... 43 表 28：BGB-11417 临床进展 ..................................................................................................................... 44 表 29：BGB-11417 与维奈托克活性对比.............................................................................................. 44 表 30：全球上市的 PI3Kδ 抑制剂 ............................................................................................................ 45 表 31：全球临床阶段 PI3Kδ 抑制剂 ........................................................................................................ 46 表 32：中国临床阶段 PI3Kδ 抑制剂 ........................................................................................................ 46 表 33：全球 PI3Kδ 抑制剂主要临床试验结果 ..................................................................................... 46 表 34：BGB-10188 临床进展 ..................................................................................................................... 47 表 35：百济神州血液瘤主要早期临床管线布局 ................................................................................ 47 表 36：全球临床阶段 CD70 抑制剂 ........................................................................................................ 48 表 37：CD33 抑制剂主要临床进展 ......................................................................................................... 49 表 38：已获批 FLT3 抑制剂 ........................................................................................................................ 49 表 39：中国临床阶段 FLT3 抑制剂 .......................................................................................................... 50 表 40：全球临床阶段 MCL-1 抑制剂 ..................................................................................................... 50 表 41：已获批的 PD-1/PD-L1 免疫抑制剂适应症 ............................................................................ 51 表 42：FDA 批准 PD-(L)1 产品及适应症 ............................................................................................... 52 表 43：NMPA 批准 PD-(L)1 单抗及适应症 .......................................................................................... 52 表 44：多家药企 PD-(L)1 在中国主要癌种一线适应症研发/上市进度 ...................................... 55 表 45：部分 PD-1/PD-L1 抑制剂联用方案临床结果 ........................................................................ 57 表 46：部分 PD-1/PD-L1 抑制剂新辅助、辅助治疗临床进展 ..................................................... 58 表 47：国产 PD-1 单抗 BLA 申请情况 ................................................................................................... 60 表 48：替雷利珠单抗获批情况 ................................................................................................................. 60 表 49：国产 PD-1 单抗非小细胞肺癌领域竞争格局 ........................................................................ 62 表 50：1L 晚期鳞状 NSCLC 期中分析结果总结 .................................................................................. 62 表 51：RATIONALE 304 期中分析结果总结 ......................................................................................... 63
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 7 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
表 52：2L/3L NSCLC（RATIONALE 303）期中分析结果总结 ....................................................... 64 表 53：KRAS G12C 抑制剂临床疗效数据 .............................................................................................. 66 表 54：KRAS G12C 抑制剂研发竞争格局 .............................................................................................. 66 表 55：国产 PD-1 单抗小细胞肺癌领域竞争格局 ............................................................................. 66 表 56：国产 PD-1 单抗在食管癌领域的竞争格局 ............................................................................. 67 表 57：替雷利珠单抗治疗食管癌临床试验布局及试验结果 ......................................................... 67 表 58：RATIONALE 302 临床分析结果总结 ......................................................................................... 68 表 59：晚期 HCC 一线治疗策略选择 ...................................................................................................... 68 表 60：晚期 HCC 二线治疗策略选择 ...................................................................................................... 68 表 61：国产 PD-1 单抗肝癌领域竞争格局 ........................................................................................... 69 表 62：RATIONALE 208 分析结果总结 .................................................................................................. 69 表 63：替雷利珠单抗治疗肝癌临床试验布局及试验结果 .............................................................. 69 表 64：替雷利珠单抗与其他 PD-1 品种治疗 R/ RcHL 疗效对比.................................................. 70 表 65：替雷利珠单抗主要临床结果汇总（截至 2021 年 6 月 30 日） ...................................... 71 表 66：全球 TIGIT 靶点候选药物临床进度（截至 2021 年 6 月 30 日） ................................... 72 表 67：CITYSCAPE 试验主要临床数据 ................................................................................................... 74 表 68：ociperlimab 相关研究进度（截至 2021 年 11 月 4 日） ................................................... 75 表 69：HPK1 抑制剂市场竞争格局（截至 2021 年 6 月 30 日） ................................................. 76 表 70：LAG-3 抑制剂临床竞争格局 ....................................................................................................... 77 表 71：全球临床阶段 TIM-3 抑制剂 ....................................................................................................... 78 表 72：中国临床阶段 TIM-3 抑制剂 ....................................................................................................... 79 表 73：靶向 Axl/MER 的受体酪氨酸激酶抑制剂竞争格局 ............................................................. 79 表 74：Sitravatinib 在中国临床阶段的研究 .......................................................................................... 80 表 75：Sitravatinib 对应的部分适应症的主要试验结果 ................................................................... 80 表 76：全球已上市 HER2 靶向药物......................................................................................................... 82 表 77：美国/中国上市的 HER2 抗体偶联药物 .................................................................................... 82 表 78：中国市场临床阶段 HER2 靶点抗体偶联候选药物（截至 2021 年 6 月 30 日） ...... 82 表 79：中国临床阶段 HER2×HER2 靶点双特异性抗体 .................................................................... 83 表 80：NCT03929666 临床有效性数据.................................................................................................. 84 表 81：美国已获批 PARP 抑制剂情况（截至 2021 年 9 月 30 日） ........................................... 86 表 82：中国已获批 PARP 抑制剂情况（截至 2021 年 12 月 4 日） ........................................... 86 表 83：全球临床阶段 PARP 抑制剂（截至 2021 年 9 月 30 日） ................................................ 86 表 84：中国临床阶段 PARP 抑制剂（截至 2021 年 9 月 30 日） ................................................ 87 表 85：帕米帕利目前开展的临床试验 ................................................................................................... 87 表 86：gBRCA 突变晚期卵巢癌适应症临床数据 ............................................................................... 89 表 87：已获批上市的 RAF 抑制剂产品及适应症（截至 2021 年 6 月 30 日） ....................... 90 表 88：全球临床阶段 RAF 抑制剂（截至 2021 年 6 月 30 日） ................................................... 90 表 89：中国临床阶段 RAF 抑制剂（截至 2021 年 6 月 30 日） ................................................... 91 表 90：百济神州 RAF 靶点药物临床阶段研究 .................................................................................... 91 表 91：主要核心产品销售收入预测（单位：百万元） ................................................................... 97 表 92：主要营业成本指标预测（单位：百万元） ............................................................................ 97
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 8 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
表 93：DCF 敏感性分析（单位：元） ................................................................................................... 98
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
1.百济神州：持续开拓创新的全球化、商业化阶段的创新药公 司
1.1.百济神州：以创新为根基，面向全球发展的创新药公司
百济神州有限公司是一家生物科技公司，专注于研究、开发、生产以及商业化创新型药 物。公司成立于 2010 年，总部位于美国麻省剑桥和中国北京，在全球五大洲拥有超过 8000 名员工，联合创始人分别为欧雷强先生和王晓东博士。2016 年 2 月，公司在美国上 市，成为首家在纳斯达克上市的中国生物科技公司。目前，公司主要商业化产品包括自 研品种泽布替尼（百悦泽®）、替雷利珠单抗（百泽安®）和帕米帕利（百汇泽®）；授权 销售产品来那度胺、阿扎胞苷、白紫（已暂停）、地舒单抗、贝林妥欧单抗已贡献销售额，卡非佐米、达妥昔单抗β、司妥昔单抗和贝伐珠单抗类似物商业化在即或已开启。此外，2021 年 12 月，诺华制药集团协议授予百济神州在中国境内指定区域内销售泰菲乐（达拉 非尼）、迈吉宁（曲美替尼）、维全特（帕唑帕尼）、飞尼妥（依维莫司）以及赞可达（塞 瑞替尼）5 款已获批的诺华抗肿瘤药物。
表 1：公司重要历程
| 时间 | 事件 |
| 2010 年 | 作为一家研发型公司在北京成立 |
| 2011 年 | 在北京建立研发中心；启动 PARP 和 RAF 抑制剂项目 |
| 2012 年 | 启动 PD-1 和 BTK 抑制剂项目 |
| 2013 年 | 在澳大利亚开始 lifirafenib 的临床研发 |
| 2014 年 | 在澳大利亚开始帕米帕利和泽布替尼的临床研发 |
| 2015 年 | 开始在中国进行临床试验；成立在美国马萨诸塞州剑桥市的首个办公室，公司正式进军美国市场 |
| 2016 年 | 于美国上市，成为首家在纳斯达克上市的中国生物科技公司 |
| 2017 年 | 启动关于泽布替尼的首个全球临床 III 期试验；与新基公司（现为百时美施贵宝）就替雷利珠单抗开展全球战 |
| 略免疫肿瘤合作；获得新基的商业团队及在中国的商业化产品注射用阿扎胞苷（维达莎®）、来那度胺（瑞 |
| 2018 年 | 复美®）和注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（ABRAXANE®）；苏州产业化基地竣工并投入使用 于香港联交所上市；在巴塞尔设立办事处，公司业务扩展至欧洲；来那度胺和注射用阿扎胞苷纳入国家医保 |
目录
| 2019 年 | 泽布替尼首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市；替雷利珠单抗成为首个在中国获批的产品； |
| 2020 年 | 与安进公司达成全球肿瘤战略合作；广州生物药生产基地第一工厂竣工；成立百济神州苏州研究院 泽布替尼首次在中国获批上市；替雷利珠单抗第二次在中国获批上市；完成价值为 20.7 亿美元的增量发行； |
替雷利珠单抗、泽布替尼和地舒单抗（安加维®）纳入国家医保目录；上海医药研发中心正式启用
| 2021 年 | 与诺华公司达成全球战略合作；替雷利珠单抗第三次在中国获批上市 |
资料来源：百济神州官网，天风证券研究所
与第一大股东安进达成战略合作。为推动泽布替尼等核心候选产品的开发、商业化及其 他业务活动，公司多次发行股票，募集资金。截至 2021 年 6 月 30 日，公司第一大股东 为安进，持股比例 20.27%，其已与公司达成全球肿瘤战略合作关系。安进是生物技术先 锋及行业领军企业，与安进的合作推动着公司的发展。
图 1：公司股权结构（截至 2021 年 6 月 30 日）
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所
公司在全球设立多家子公司，积极推动全球化进程。百济神州作为上市主体和控股平台，主要承担业务统筹协调、发展规划、融资及募集资金管理的职能。截至 2021 年 6 月 30 日，公司拥有百济神州（北京）、百济神州生物药业等 11 家境内控股子公司，并在中国 香港、美国、英国、澳大利亚等多地区或国家设立了 24 家境外控股子公司。
图 2：公司的全球化布局
资料来源：百济神州官网，天风证券研究所
公司员工遍布全球，在美国马萨诸塞州剑桥及瑞士巴塞尔设有办事处，负责公司在美国 及欧洲的商业化事务。临床开发方面，公司在全球多处重点市场布局，团队中超过 1100 人分布在美国、欧洲和澳大利亚等地。此外，公司还计划在美国新泽西州霍普韦尔建立 新的商业化生物制剂生产、临床研发和药物警戒创新基地，预计于 2023 年年中建成。在 全球一体化的研发机构及科研人员配置下，百济神州目前已建立了完善的全产业链技术 平台，成为其核心竞争力之一。
图 3：百济神州员工地域构成情况（截至 2021 年 6 月 30 日，单位：人）
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 11 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | 93, 1% | 87, 1% |
110, 2%
969, 15%
5190, 81%
| 中国大陆 | 美国 | 澳大利亚 | 瑞士 | 其他国家或地区 |
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所
商业组合兼具自主研发产品和授权合作产品。自主研发部份，公司已有多款自主研发药 物进入临床试验或商业化阶段，包括 3 款获批上市产品，其中泽布替尼是第一个获美国 FDA 批准和第一个获得突破性疗法认定的中国自主研发的抗癌药，帕米帕利是中国首款
获批用于治疗涵盖铂敏感及铂耐药伴有胚系 BRCA 突变的复发卵巢癌（OC）患者的聚腺 苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。合作产品方面，公司获得百时美施贵宝授权在中 国大陆销售来那度胺、注射用阿扎胞苷、注射用紫杉醇（白蛋白结合型），其中注射用紫
杉醇（白蛋白结合型）基于中国国家药监局对百时美施贵宝一家位于美国的 CMO 的核查 结果被暂停销售；获得安进授权在中国大陆销售地舒单抗、贝林妥欧单抗和卡非佐米注 射液。此外，诺华制药集团协议授予本公司在中国境内指定区域内泰菲乐（达拉非尼）、
迈吉宁（曲美替尼）、维全特（帕唑帕尼）、飞尼妥（依维莫司）以及赞可达（塞瑞替尼）5 款已获批的诺华抗肿瘤药物的销售。
表 2：百济神州商业化阶段药物
| 商品名 | 通用名 | 合作公司 | 获批时间 |
| 百悦泽 | 泽布替尼胶囊 | 自主研发 | 2019/11，美国（首次） |
2020/6，中国
| 百泽安 | 替雷利珠单抗注射液 | 自主研发 | 2019/12，中国 |
| 百汇泽 | 帕米帕利胶囊 | 自主研发 | 2021/5，中国 |
| 瑞复美 | 来那度胺胶囊 | 百时美施贵宝 | 2013/1，中国 |
| 维达莎 | 注射用阿扎胞苷 | 百时美施贵宝 | 2017/4，中国 |
| 安加维 | 地舒单抗注射液 | 安进 | 2019/5，中国 |
| 倍利妥 | 注射用贝林妥欧单抗 | 安进 | 2020/12，中国 |
| 凯洛斯 | 卡非佐米注射液 | 安进 | 2012/7，美国 |
| ABRAXANE | 注射用紫杉醇（白蛋白结合型） | 百时美施贵宝 | 2021/7，中国 |
| 中国国家药监局暂停进口、销售和使 |
用
| BAT1706 | 贝伐珠单抗注射液 | 百奥泰 | 2021/11/19，中国 |
| 泰菲乐 | 达拉非尼 | 诺华 | 2014/1/10，美国 |
2019/12/19，中国
| 迈吉宁 | 曲美替尼 | 诺华 | 2013/5/29，美国 |
| 维全特 | 帕唑帕尼片 | 诺华 | 2019/12/19，中国 |
| 2017/2/21，中国 |
2019/10，美国
| 飞尼妥 | 依维莫司 | 诺华 | 2009/3/30，美国 | |
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
| 2013/7/2，中国 | |||
| 赞可达 | 塞瑞替尼 | 诺华 | 2014/4/29，美国 |
2018/5/31，中国
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所
公司产品销售额增长迅速，自研产品逐步占据主导。公司产品销售额整体呈上升趋势，由 2018 年的 8.65 亿元上升至 2021 年的约 40 亿元（6.34 亿美元）。2018 年、2019 年销 售收入主要来自百时美施贵宝授权销售产品瑞复美、维达莎及 ABRAXANE。自 2019 年 11 月泽布替尼在美国启动销售开始，2020 年及 2021 年主要由公司自研的替雷利珠单抗 与泽布替尼构成，两个产品合计占比达 66%（2020 年）及 75%（2021 年），随着两款产品 新适应症于 2021 年 12 月双双通过谈判顺利进入医保目录，预计销售量、销售额将进一 步增长。授权销售产品中百时美施贵宝的瑞复美、维达莎销售额显著下降，同时 ABRAXANE 被 NMPA 暂停在中国销售，上述事件对公司销售额的整体影响不大。安进授 权产品安加维、倍利妥等放量顺利。
图 4：百济神州药品销售收入构成（亿元）
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所。注：百时美施贵宝授权产品包括瑞复美（来那度胺胶囊）、维达莎（注 射用阿扎胞苷）及 ABRAXANE（注射用白蛋白结合型紫杉醇），安进授权产品包括安加维（地舒单抗）和倍利妥（贝 林妥欧单抗）
1.2.核心管理团队产业经验丰富，覆盖药品开发各阶段
公司核心管理团队具有全球化背景，行业经验丰富。公司联合创始人之一王晓东博士是 美国国家科学院院士、中国科学院外籍院士和北京生命科学研究所第一任共同所长，在 癌症领域造诣深厚。公司另一位联合创始人、首席执行官及董事会主席 John V. Oyler（欧 雷强）先生作为成功的创业家，拥有成功的创业与企业管理经验。公司总裁、首席运营 官兼中国区总经理吴晓滨博士曾任辉瑞中国总经理和辉瑞基本健康 Pfizer Essential Health 大中华区的区域总裁，于制药行业拥有超过 25 年的丰富经验。公司血液学首席医学官黄 蔚娟博士和全球研发负责人汪来博士同为核心技术团队成员，其中黄蔚娟博士拥有多次 药物开发经验以及深厚的胸部肿瘤学知识，汪来博士拥有超 20 年的肿瘤学领域经验以及 10 年以上制药行业研发经验。
公司管理团队的专业知识和经验覆盖整个药品开发生命周期不同阶段和企业运营，包括 创新药物发现、临床前研究、临床试验、监管审批、生产运营、商业化等环节，能够各 司其职落实科学愿景和在研药物之间的转化、解决临床开发难点、通过监管部门批准及
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 13 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
商业化创新药物，有助于推动公司持续发展。
表 3：公司核心管理团队
| 姓名 | 职务 | 简介 |
| John V. Oyler | 联合创始人、首席 | 麻省理工学院的理学学士学位，斯坦福大学的工商管理硕士学位。曾担任麦肯锡公司 |
| （欧雷强） | 执行官兼董事会主 | （McKinsey & Company）管理顾问，Genta Incorporated（以肿瘤为重点的生物制药上 |
| 席 | 市企业）的联席首席执行官，Galenea Corp（致力于开发新的中枢神经系统疾病治疗方 |
法的生物制药企业）的首席执行官，BioDuro, LLC（药品开发外包公司）的总裁兼首席
执行官。曾创立 Telephia, Inc.并担任总裁，该公司于 2007 年被尼尔森公司收购。2019
年，正式入选生物技术产业协会（BIO）董事会及其卫生部门理事会。
| Xiaodong | 联合创始人、科学 | 德克萨斯大学西南医学中心的生物化学博士学位。曾任北京生命科学研究所首任共同 |
| Wang | 顾问委员会主席 | 所长、资深研究员，霍华德-休斯医学研究所研究员，美国德克萨斯大学西南医学中心 |
| （王晓东） | 生物医学科学杰出首席教授。曾创立 Joyant Pharmaceuticals 公司（专注小分子癌症疗 |
| 法的生物科技企业）。于 2004 年当选美国国家科学院院士，2013 年当选中国科学院外 |
| 籍院士。现任北京生命科学研究所所长，Sironax Inc.董事会主席，Sironax （BVI） Co., |
| Ltd.、Sironax USA, Inc.、维泰瑞隆（香港）生物科技有限公司、维泰瑞隆（北京）生物 |
| 科技有限公司及维泰瑞隆（上海）生物科技有限公司的董事长，泰康珞珈（北京）科 |
| Xiaobin Wu | 公司总裁、首席运 | 学技术研究院有限公司董事以及清华大学讲席教授。 |
| 德国康斯坦茨大学生物化学和药物学博士学位和分子生物学硕士学位。拥有超 25 年的 | ||
| （吴晓滨） | ||
| 营官兼中国区总经 | 制药行业经验（包括 17 年领先的跨国公司中国业务），具有研发、战略、商业化及整 | |
| 理 | 体管理方面的专业知识。曾担任中国拜耳医疗保健总经理，惠氏中国及香港的总裁兼 |
董事总经理，辉瑞中国总经理，辉瑞基本健康 Pfizer Essential Health 大中华区的区域总
裁、中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）的副主席。现任中
华全国工商业联合会医药业商会副会长及中国南京的中国药科大学国家药物政策与医
药产业经济研究中心的研究员。曾获“2017 中国医疗行业十大最具影响力人士”及
“2020 年度中国大健康产业杰出人物奖”等奖项。
| Aijun Wang | 首席财务官 | 杜克大学富卡商学院的工商管理硕士学位。在生物技术、制药、医疗设备、诊断系统 |
| （王爱军） | ||
| 和消费品行业拥有丰富的财务经验。曾任百事公司的高级财务经理，强生集团的多项 |
| 高级领导职位（包括其属下多家运营公司的首席财务官，并负责西安杨森、强生制药 |
| 在中国的运营），Quest Diagnostics 的多项领导职位（包括美国区域财务及企业商业副 |
| 总裁、财务价值创造副总裁），Alexion Pharmaceuticals, Inc.（在 50 多个国家运营的罕 |
| Lai Wang | 全球研发负责人 | 见疾病生物制药公司）的全球业务财务及企业规划高级副总裁。 |
| 得克萨斯州大学圣安东尼奥健康科学中心生物化学博士学位。在肿瘤学领域拥有 20 多 | ||
| （汪来） | 年的经验，在制药行业拥有 10 年以上研发经验。曾任霍华德休斯医学院的研究员，美 |
国得克萨斯州达拉斯的生物技术公司 Joyant Pharmaceuticals 的研究主管。2011 年加入
公司，担任生物标志物和体内药理学组的负责人，后通过临床生物标志物及转化研究
工作为临床项目提供支持。2016 年至今由中国研发部负责人转为全球研究、临床运
营、生物统计、亚太临床研发负责人。
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所
1.3.自主研发与合作开发拓宽产品矩阵，自建基地提供充足产能
公司研发体系完整，产品矩阵不断拓展。公司建立了完整的肿瘤生物学自有研发体系，
包括药物化学、发现生物学等多个临床前研究部门；具备化合物筛选平台、小分子激酶
抑制剂优化平台等多种药物发现技术平台；并通过在中国建立临床前研究团队以及在中
国、美国、澳大利亚和欧洲等地区建立临床开发团队，高效推进全球药物开发。同时，
公司寻找优质的合作机会，通过合作研发与授权引进了 9 款商业化或近商业化阶段产品，
以及 28 款处于临床研发阶段的候选药物。截至 2021 年 11 月 4 日，公司共有 48 款商业
化产品及临床阶段候选药物，包括 10 款商业化阶段药物、2 款已申报候选药物和 36 款临
床阶段候选药物。公司共有 3 款自主研发的商业化产品，8 款自主研发的候选药物处于临
床研究阶段。
图 5：公司管线覆盖癌症种类
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：百济神州官网，天风证券研究所
表 4：公司自主研发产品管理线的整体进展及主要临床试验（截至 2022 年 2 月）
| 通用名/商品名 /实验室代码 | 药物类型 | 适应症 | 临床前研究 | I 期 | II 期 | III 期 | 上市申请 | 上市 |
| 泽布替尼胶囊 百悦泽® / BRUKINSA® BGB-3111 | 小分子 BTK 抑 制剂 | 复发/难治性 MCL | (美国)2019.11 | |||||
| 复发/难治性 MCL | 2020.6 | |||||||
| 复发/难治性 CLL/SLL | 2020.6 | |||||||
| 复发/难治性 MCL | （以色列）2021.10 | |||||||
| 复发/难治性 MCL | （阿联酋）2021.2 | |||||||
| 复发/难治性或不 适合化学免疫疗 法的一线 WM | （加拿大）2021.3 | |||||||
| 复发/难治性 WM | 2021.6 | |||||||
| 复发/难治性 MCL | （加拿大）2021.7 | |||||||
| 复发/难治性 MCL | （智利）2021.7 | |||||||
| 复发/难治性 MCL | （巴西）2021.8 | |||||||
| WM | （美国）2021.9 | |||||||
| 复发/难治性 MZL | （美国）2021.9 | |||||||
| 复发/难治性 WM | （澳大利亚）2021.10 | |||||||
| 复发/难治性 MCL | （新加坡）2021.10 | |||||||
| 复发/难治性 MCL | （澳大利亚）2021.10 | |||||||
| 复发/难治性 MCL | （俄罗斯）2021.10 | |||||||
| 既往接受过至少 一种治疗的 MCL | （沙特阿拉伯及其他 MENA 地区）2021.11 | |||||||
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
| 复发/难治性或接 受过至少一种治 疗的 WM | （欧盟）2021.11 | |||||||
| 复发/难治性或不 适合化学免疫疗 法的一线 WM | （英国）2021.12 | |||||||
| 复发/难治性或不 适合化学免疫疗 法的一线 WM | （瑞士）2022.2 | |||||||
| 复发或难治性 WM | （中国）sNDA 2022.1 | |||||||
| 一线 CLL/SLL | （美国）2022.2 | |||||||
| 复发/难治性 CLL/SLL | （美国）2022.2 | |||||||
| 先前接受过治疗 的 CLL/SLL（BTK 抑制剂不耐受） | ||||||||
| 一线 MCL（利妥 昔单抗联合用 药） | ||||||||
| 复发/难治性 FL （GAZYVA®联合 用药） | II 期关键性实验 | |||||||
| 狼疮性肾炎 | ||||||||
| B 细胞恶性肿瘤（替雷利珠单抗 联合用药） | ||||||||
| B 细胞恶性肿瘤（BGB-11417 联 合用药） | ||||||||
| 复发/难治性 DLBCL（来那度胺 +/- 利妥昔单抗联 合用药） | ||||||||
| 替雷利珠单抗 注射液 百泽安® BGB-A317 | 抗 PD-1 人源化 单克隆抗 体 | 复发/难治性 cHL | 2019.12 | |||||
| 二线或二线以上 UC | 2020.4 | |||||||
| 一线鳞状 NSCLC（化疗方案联 合） | 2021.1 | |||||||
| 一线非鳞状 NSCLC（化疗方 案联合） | 2021.6 | |||||||
| 至少经过一种全 身治疗的 HCC | （于中国获批）2021.6 | |||||||
| 二线或三线 NSCLC | （于中国获批）2022.1 | |||||||
| MSI-H/dMMR 实 体瘤 | 2022.3 | |||||||
| 二线 ESCC | （中国）2021.7；（美国）2021.9 | |||||||
| 一线复发或转移 性 NPC（化疗方 | 2021.8 | |||||||
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 16 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
| 案联合） | ||||||
| 一线 SCLC（化疗 方案联合） | ||||||
| II/IIIA 阶段 NSCLC（化疗方案联 合） | ||||||
| 一线 HCC | ||||||
| 一线 ESCC（化疗 方案联合） | ||||||
| 局部 ESCC（化疗 方案联合） | ||||||
| 一线 GC（化疗方 案联合） | ||||||
| 一线 UC | ||||||
| 铂类化疗或 PD-（L）1 治疗后进 展的局部晚期、转移性 NSCLC （sitravatinib 联 合用药） | ||||||
| 一线 NSCLC （ociperlimab 联 合用药） | ||||||
| 一线局部晚期、不可切除或转移 性 NSCLC （ociperlimab 与 放化疗联用方 案） | ||||||
| 既往未经治疗的 局部晚期不可切 除 PD-L1+NSCLC（ociperlimab 联 合用药） | ||||||
| 复发/难治性 NK/T 细胞淋巴瘤 | ||||||
| 一线 NSCLC （ociperlimab 与 化疗联用方案） | ||||||
| 未经治疗的局限 期 SCLC （ociperlimab 联 合用药与放化疗 联用方案） | ||||||
| 二/三线复发或转 移性宫颈癌 （ociperlimab 联 合用药） | ||||||
| 二/三线不可切 除、局部晚期、复发或转移性 ESCC | ||||||
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 17 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
（ociperlimab 联
合用药）
一线 HCC
（ociperlimab+贝
伐珠单抗生物类
似药联合用药）
HCC、GC/GEJC
（sitravatinib 联
合用药）
实体瘤（BGB-
A333 联合用药）
实体瘤（BGB-
A425 联合用药）
晚期 HER2 阳性
BC,GC/GEA(ZW5
联用)
NSCLC、RCC、
OC、黑色素瘤
（sitravatinib 联
合用药）
复发/难治性 NK/T
细胞淋巴瘤
实体瘤
（ociperlimab 联
合用药）
实体瘤（帕米帕
利联合用药）
B 细胞恶性肿瘤
（泽布替尼联合
用药）
实体瘤（BGB-
A445 联合用药）
晚期实体瘤
（BGB-15025 联
合用药）
| 帕米帕利胶囊 | 小分子 | 三线胚系 BRCA | 2021.5 |
| 百汇泽® | PARP | 突变 OC | |
| BGB-290 | 抑制剂 | 二线铂类敏感 OC |
维持
一线铂类敏感 GC
维持
携有 BRCA 突变
的转移性 HER2 阴
性乳腺癌
实体瘤
胶质母细胞瘤
（放射疗法或替
莫唑胺化疗方案
联合）
实体瘤（替雷利
珠单联合用药）
实体瘤（替莫唑
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 18 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
| 胺化疗方案联 合） | |||||||
| lifirafenib BGB-283 | 小分子 RAF 抑 制剂 | BRAF 或 KRAS/NRAS 突变 实体瘤 (mirdametinibl 用） | |||||
| BGB-A333 | 抗 PD-L1 人源化单 克隆抗体 | 实体瘤（单药疗 法+替雷利珠单抗 联合用药） | |||||
| BGB-A425 | TIM-3 人 源化变体 单克隆抗 体 | 实体瘤 | |||||
| 实体瘤（替雷利 珠单抗联合用 药） | |||||||
| ociperlimab BGB-A1217 | TIGIT 人 源化单 克隆抗体 | 一线 NSCLC（替 雷利珠单抗联合 用药） | |||||
| 一线局部晚期、不可切除或转移 性 NSCLC（替雷 利珠单抗与放化 疗联用） | |||||||
| 既往未经治疗的 局部晚期不可切 除 PD-L1+NSCLC（替雷利珠单抗 联合用药） | |||||||
| 一线 NSCLC（替 雷利珠单抗与化 疗联用） | |||||||
| 未经治疗的局限 期 SCLC（替雷利 珠单抗与放化疗 联用 | |||||||
| 二/三线复发或转 移性宫颈癌（替 雷利珠单抗联合 用药） | |||||||
| 二/三线不可切 除、局部晚期、复发或转移性 ESCC（替雷利珠 单抗联合用药） | |||||||
| 一线 HCC（替雷 利珠单抗+贝伐珠 单抗生物类似药 联合用药） | |||||||
| 实体瘤（替雷利 珠单抗联合用 药） | |||||||
| BGB-A445 | OX40 激 | 实体瘤（替雷利 | |||||
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 19 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||
| 动性抗 | 珠单抗联合用 | ||
| 体 | 药） | ||
| BGB-11417 | Bcl-2 小 | AML、MDS（或 | |
| 分子抑 | 与阿扎胞苷联合 | ||
| 制剂 | 用药） | ||
成熟 B 细胞恶性
肿瘤（单药疗法+
泽布替尼联合用
药）
成熟 B 细胞恶性
肿瘤
| BGB-10188 | PI3K抑 | B 细胞恶性肿瘤、 |
| 制剂 | 实体瘤（单药疗 |
法+替雷利珠单抗
或泽布替尼联合
用药）
| BGB-15025 | HPK1 抑 | 实体瘤（单药疗 |
| 制剂 | 法+替雷利珠单抗 |
联合用药）
资料来源：百济神州微信公众号，百济神州招股书，百济神州官网，天风证券研究所，注：浅色为中国区管线，深色为全球管线，“全球”指在中国境外设置有临
床试验中心的所有临床试验。
表 5：公司合作研发管线（截至 2021 年 11 月 4 日）
| 化合物名称 | （靶点）/项目 | 临床开展 | Ⅰ期 | Ⅱ期 | Ⅲ期 | 上市 | 上市 | 商业 | 产品 | 合作伙伴 |
| 的适应症 | 申请 | 权益 | 来源 | |||||||
| LUMAKRASTM | （KRAS G12C | NSCLC | 2021.5 | 中国 | 授权 | 安进 | ||||
| (sotorasib) | SM） | NSCLC、实 | 大陆 | 引进 |
体瘤、
CRC
| Pavurutamab | （BCMA, HLE | MM |
BiTE）
| AMG 176 | （Mcl-1, SM | 恶性血液病 |
（i.v.））
| AMG 397 | （Mcl-1, SM | 恶性血液病 |
口服）
| AMG 330 | （CD33） | 恶性髓系血 |
液病
| AMG 673 | （CD33） | AML |
| AMG 427 | （FLT3） | AML |
| AMG 506 | （FAP x 4-1BB, | 实体瘤 |
DARPin®）
| Tarlatamab | （DLL3, HLE | SCLC |
BiTE）
| Acapatamab | （PSMA, HLE | 前列腺癌 |
BiTE）
| AMG 199 | （MUC17） | GC/GEJC |
| AMG 910 | （CLDN18.2, | CLDN18.2 |
| CD3） | 阳性的胃腺 |
癌和胃食管
连接处腺癌
| AMG 509 | （STEAP1 | 转移性去势 | |
| XmAb，BiTE） | 抵抗性前列 | ||
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 20 | ||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
腺癌
| AMG 994 | （MSLNxCD40） | 实体瘤 |
| AMG 650 | （口服小分子药 | 晚期实体瘤 |
物）
| AMG 256 | （PD-1 抗体 | 晚期实体瘤 |
xIL21 突变蛋白）
| sitravatinib | （多激酶抑制 | NSCLC、 | 亚洲 | 授权 | Mirati |
| 剂）+ 替雷利珠 | RCC、 | 除日 | 引进 | ||
| 单抗联合用药 | OC、黑色 | 本、 | |||
| 素瘤 | 澳大 | ||||
| 单药疗法 + 替雷 | HCC、 | 利 | |||
| 利珠单抗联合用 | GC/GEJC | 亚、 | |||
| 药 | 新西 | ||||
| +替雷利珠单抗联 | 铂类化疗或 | 兰 | |||
| 合用药 | PD- |
（L）1 治
疗后进
展的局部晚
期、
转移性
NSCLC
| zanidatamab | （HER2, 双特异 | 乳腺癌、胃 | 亚洲 | 授权 | Zymeworks | |
| （ZW25） | 性抗体） | 食管腺癌 | 除日 | 引进 | ||
| 胆管癌 | II 期关键性 | 本、 | ||||
| 试验 | 澳大 |
利
亚、
新西
兰
| ZW49 | （HER2, 双特异 | HER2 表达 | 亚洲 | 授权 | Zymeworks |
| 性抗体偶联药） | 的癌症 | 除日 | 引进 |
本、
澳大
利
亚、
新西
兰
| BGB-3245 | （BRAF 抑制剂） | 实体瘤 | 亚洲 | 自主 | SpringWorks |
| 除日 | 研发 |
本
| BA3017 | （CTLA-4）单药 | 技术转让进行中 | 全球 | 授权 | BioAtla |
| 疗法 + 替雷利珠 | 引进 |
单抗联合用药
| SEA-CD70 | （anti-CD70） | MDS、 | 亚洲 | 授权 | Seagen |
| AML | 除日 | 引进 |
本、
澳大
利
亚、
新西
兰
| DKN-01 | （DKK1） + 替雷 | GC/GEJC | 亚洲 | 授权 | Leap |
| 利珠单抗联合用 | 除日 | 引进 | Therapeutics | ||
| 药± 化疗 | 本、 |
澳大
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 21 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
利
亚、
新西
兰
| DXP-593、 | （新冠病毒中和 | 新型冠状病 | 美国 | 授权 | 丹序生物 |
| DXP-604 | 抗体） | 毒肺炎 | 引进 | ||
| ABI-H0731 | （HBV 核心抑制 | 慢性乙型肝 | 中国 | 授权 | Assembly |
| ABI-H2158 | 剂） | 炎 | 大 | 引进 | |
| （HBV 核心抑制 | 慢性乙型肝 | 陆、 | |||
| ABI-H3733 | 剂） | 炎 | 香 | ||
| （HBV 核心抑制 | 慢性乙型肝 | 港、 | |||
| 剂） | 炎 | 澳 |
门、
台湾
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所，注：浅色为中国区管线，深色为全球管线，“全球”指在中国境外设置有临床试验中心的所有临床试验。
前瞻布局转化医学基地，获得源头创新基础。2021 年 12 月 20 日，百济神州生物岛创新 中心在广州揭幕，创新中心位于粤港澳大湾区生物医药产业的核心地区，占地面积 43 万 平方英尺，配备先进基础设施、科研设备及专业管理团队。创新中心旨在为入驻的科学 家、企业家提供全产业价值链的支持，从而协助企业专注科学研发，快速高效地实现科 研成果转化，并将中心全面打造成引领生物技术升级转型的生态系统，最终致力从早期 发现到最终惠及全球患者全过程的突破性创新。中心落成后，有助于百济神州实现原研 药物的自我“造血”能力，创新性得到进一步提升。
人才储配充足，重视研发与临床试验投入。成立近 11 年来，公司在中国建立了高效率及 规模庞大的临床前研究团队，源源不断为公司提供早期研发管线，同时在中国、美国、澳大利亚和欧洲等多地也布局了临床开发团队，在药物研发、临床试验、生产与商业化 等各个方面都具有充足的人才储备。目前公司拥有研发人员超过 2800 名，占员工总数超 过 36%。截止 2021 年 12 月 8 日，公司临床开发团队全球超过 2100 人，其中海外约千人 规模，在欧洲、美国、澳大利亚均有临床团队部署。
图 6：公司各阶段研发人员数量（截至 2021 年 12 月 8 日）
| 650 1100 | ||||||
1000
| ||||||
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所
另一方面，公司研发费用增长趋缓。2019 年-2021 年公司研发费用分别为 65.9 亿元、89.4 亿元及 94.5 亿元，分别同比增长 43.3%、35.8%和 5.7%。公司同步开展多管线临床试 验，近年来临床研发费用近 30 亿元（每年）。这与公司实施全球化发展战略，在全球同 步开展多项国际多中心临床试验等密切相关。
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 22 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | ||
| 图 7：百济神州研发费用 | 图 8：百济神州临床试验费用 |
| 30 25 20 15 10 5 0 | 28.17 27.15 | ||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：百济神州微信公众号，天风证券研究所
2.血液瘤：me-better 泽布替尼放量在即，BCL-2 和 PI3Kδ抑 制剂有望成为血液瘤治疗新增长点
2.1.第二代 BTK 抑制剂泽布替尼全球多地获批上市，放量在即
2.1.1.BTK 抑制剂为淋巴瘤治疗带来创新靶向治疗选择
BTK（Brutons Tyrosine Kinase）是一种非受体酪氨酸激酶，是 B 淋巴细胞表面受体（BCR，B cell receptor）信号转导通路上发挥关键性作用的激酶。通常在癌变的 B 细胞中 BTK 会 变得异常活跃，过度激活信号传导通路，激发 B 细胞无序生长、过度繁殖，导致肿瘤生 长。BTK 抑制剂通过与 BTK 特异性结合从而抑制 BTK 的磷酸化，使 BTK 无法激活，从而 阻断信号传导并诱导细胞凋亡，达到对 B 细胞肿瘤发展的控制作用。
图 10：BTK 是 BCR 信号转导中的核心激酶
资料来源：oncozine，天风证券研究所
淋巴瘤种类较多，可根据其形态、免疫表型、遗传学对其进行分类。淋巴瘤分为非霍奇 金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL），其中 NHL 占比达 90%。70%以上的 NHL 为 B 细 胞 NHL，主要亚型包括弥漫性大 B 淋巴瘤（DLBCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋 巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）等。
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 24 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
BTK 抑制剂优异的治疗效果使得 NHL 的治疗进入新的时代，无化疗治疗成为可能。BTK 抑制剂从最初的靶点发现发展至获批上市销售经历了近 20 年的时间。首款 BTK 抑制剂伊 布替尼上市获得成功，其对多种 B 细胞 NHL 均具有优异的治疗效果。
图 11：BTK 抑制剂靶点发现和临床进展重要节点
资料来源：Leukemia，天风证券研究所
伊布替尼的上市改变了 NHL 尤其是 CLL/SLL 领域的治疗格局。2013 年 11 月，Pharmacyclics（后被艾伯维收购）与强生合作开发的伊布替尼获美国 FDA 批准，用于治 疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）。2014 年至 2017 年，集中获批 CLL/SLL、WM、MZL 等多个适应症。其中，2016 年 3 月，伊布替尼被 FDA 批准作为一线治疗用于慢性淋 巴细胞白血病(CLL)的患者，首次为 CLL 群体提供了一种疗效显著改善并且无化疗的一线 治疗选择。目前 BTK 抑制剂已成为指南一线治疗推荐用药。此前 CLL/SLL 治疗选择主要 包括苯丁酸氮芥、BR（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）。一线治疗 CLL 适应症的获批基于试 验 RESONATE-2（PCYC-1115），该研究结果显示，对比苯丁酸氮芥组，伊布替尼组的无 进展生存期（主要终点）显著延长，死亡或进展风险降低了 84%（风险比=0.161；中位无 进展生存期：伊布替尼组未达到，苯丁酸氮芥组为 18.9 个月）。总体缓解率，伊布替尼组 和苯丁酸氮芥组分别为 82.4%和 35.3%，伊布替尼组显著提高。同时，该研究显示伊布替 尼相较化疗更具安全性，接受治疗的 CLL 患者最常发生的不良反应（≥20%）是腹泻、骨 骼肌肉疼痛、咳嗽和皮疹。因不良事件的停药率，伊布替尼组和苯丁酸氮芥组分别为 9% 和 23%。伊布替尼的出现带来了 B 细胞恶性肿瘤无化疗治疗的概念，为患者提供了更好的 疗效同时也带来了非化疗、创新的口服靶向治疗选择。
表 7：伊布替尼 CLL/SLL 适应症临床结果对比
| 药物方案 | 治疗类别 | 疗效 |
死亡或进展风险较苯丁酸氮芥降低 84%，
| 伊布替尼 | 靶向治疗 | mPFS，未达到；ORR，82.4%；因 AE 停药 |
率，9%
| 苯丁酸氮芥 | 化疗 | mPFS，18.9 个月；ORR，35.3%；因 AE 停药 |
| 率，23% |
资料来源：伊布替尼说明书，天风证券研究所
图 12：中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗方案
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 25 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：CSCO 淋巴瘤诊疗指南（2021），天风证券研究所
图 13：美国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗方案
资料来源：NCCN 指南（1.2022），天风证券研究所
2.1.2.BTK 抑制剂市场快速增长，全球仅四款药品上市
BTK 抑制剂凭借其优异的疗效，在上市后销售额迅速攀升。首款 BTK 抑制剂伊布替尼 2016 年全球销售额艾伯维公司 18.32 亿美元，强生公司 12.51 亿美元，2020 年销售额艾 伯维公司为 53.14 亿美元，强生公司为 41.28 亿美元，CAGR 分别为 30.50%和 34.78%。
| 图 14：2016 至 2020 年伊布替尼全球销售额（亿美元） | 图 15：2021H1 全球 BTK 抑制剂销售额（亿美元） | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 26 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：艾伯维年报，强生年报，天风证券研究所
资料来源：各公司官网，天风证券研究所
目前美国有三款 BTK 抑制剂上市，包括强生/艾伯维的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼和 百济神州的泽布替尼。伊布替尼获批时间最早，2013 年获得 FDA 批准用于套细胞淋巴瘤（MCL）二线治疗，后陆续获批慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）一二 线治疗、华氏巨球蛋白血症（WM）二线治疗、边缘区淋巴瘤（MZL）二线治疗及慢性移 植物抗宿主病二线治疗等。阿卡替尼目前获批两项适应症，包括套细胞淋巴瘤（MCL）二 线治疗和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）一线治疗。百济神州的泽布 替尼二线治疗套细胞淋巴瘤适应症（MCL）于 2019 年获 FDA 批准，2021 年陆获批华氏 巨球蛋白血症（WM）和边缘区淋巴瘤（MZL），成为首个由中国企业自主研发并获准在 美国上市的抗癌新药。价格方面，伊布替尼年化费用最高，阿卡替尼和泽布替尼年化费 用接近。
表 8：美国已上市 BTK 抑制剂
| 公司 | 通用名 | 商品名 | 获批适应症 | 获批时间 | |
| 杨森（强 | 伊布替尼 | IMBRUVI | 套细胞淋巴瘤 | 二线治疗 | 2013.11 |
| 生） | ibrutinib | CA® | 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 | 二线治疗 | 2014.2 |
| /Pharmacyclic | 2015.1 | ||||
| 华氏巨球蛋白血症 | 二线治疗 | ||||
| s（艾伯维） | 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 | 一线治疗 | 2016.3 | ||
| 2017.1 | |||||
| 边缘区淋巴瘤 | 二线治疗 | ||||
| 慢性移植物抗宿主病 | 二线治疗 | 2017.8 | |||
| 联合利妥昔单抗，华氏巨球蛋白血症 | 一线治疗 | 2018.8 | |||
| 2019.1 | |||||
| 联合奥妥珠单抗，慢性淋巴细胞白血病/ | 一线治疗 |
小细胞淋巴瘤
| 联合利妥昔单抗，慢性淋巴细胞白血病/ | 一线治疗 | 2020.4 |
小淋巴细胞白血病
| 阿斯利康 | 阿卡替尼 | CALQUEN | 套细胞淋巴瘤 | 二线治疗 | 2017.10 |
| CE® | 2019.11 | ||||
| acalabrutinib | 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 | 一线治疗 | |||
| 百济神州 | 泽布替尼 | BRUKINS | 套细胞淋巴瘤 | 二线治疗 | 2019.11 |
| zanubrutinib | A® | 华氏巨球蛋白血症 | 一线治疗 | 2021.8 | |
| 2021.9 | |||||
| 边缘区淋巴瘤 | 二线治疗 |
资料来源：百济神州招股书，Drugs.com，各药品说明书，天风证券研究所
表 9：美国 BTK 抑制剂单价及年化费用
| 公司 | 通用名 | 适应症 | 规格（mg） | 单价（美元） | 年使用费用（万美元） |
| 艾伯维&强生 | 伊布替尼 ibrutinib | MCL, MZL | 140 | 173.2 | 25.3 |
| 艾伯维&强生 | 伊布替尼 ibrutinib | CLL/SLL, WM | 140 | 173.2 | 19.0 |
| 阿斯利康 | 阿卡替尼 acalabrutinib | MCL, CLL/SLL | 100 | 244.87 | 17.9 |
| 百济神州 | 泽布替尼 zanubrutinib | MCL, MZL, WM | 80 | 117.5 | 17.2 |
资料来源：百济神州招股书，药品说明书，天风证券研究所
中国三款 BTK 抑制剂获批上市，均已纳入医保。三款 BTK 抑制剂分别是杨森（强生）的 伊布替尼、百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼。伊布替尼获批适应症最多，包
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 27 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
括慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）二线治疗和一线治疗、套细胞 淋巴瘤（MCL）二线治疗以及华氏巨球蛋白血症（WM）二线治疗。2018 年，伊布替尼 进入医保目录；2020 年 12 月，泽布替尼针对 MCL 和 CLL/SLL 的二线治疗两项附条件获 批适应症进入医保，并于 2021 年 3 月生效。2021 年 12 月，泽布替尼新增 WM 二线治疗 症进入医保目录，奥布替尼针对 MCL 及 CLL/SLL 的两项适应症也纳入医保目录。
表 10：中国已上市 BTK 抑制剂
| 公司 | 通用名 | 商品名 | 获批适应症 | 获批时间 | 国家医保目录 | 纳入医保时间 | |
| 杨 森 （ 强 | 伊布替尼 | ® 亿珂 | 慢性淋巴细胞白血病/ | 二线治疗 | 2017.8 | 乙类 | 2018 年 |
| 小淋巴细胞淋巴瘤 | |||||||
| 套细胞淋巴瘤 | 二线治疗 | 2018.7 | |||||
| 慢性淋巴细胞白血病/ | |||||||
| 一线治疗 | |||||||
| 生） | 小淋巴细胞淋巴瘤 | ||||||
| 华氏巨球蛋白血症 | 二线治疗 | 2018.11 | |||||
| 联合利妥昔单抗，华 | |||||||
| 一线治疗 | |||||||
| 氏巨球蛋白血症 | |||||||
| 百济神州 | 泽布替尼 | ®百悦泽 | 慢性淋巴细胞白血病/ | 二线治疗 | 2020.6 | 乙类 | 2020 年 12 月 |
| 小淋巴细胞淋巴瘤 | |||||||
| 套细胞淋巴瘤 | 二线治疗 | 2021.6 | 乙类（2021 年 | 2021 年 11 月 | |||
| 华氏巨球蛋白血症 | 二线治疗 | ||||||
| 新增） | |||||||
| 诺诚健华 | 奥布替尼 | ®宜诺凯 | 慢性淋巴细胞白血病/ | 二线治疗 | 2020.12 | 乙类（2021 年 | 2021 年 11 月 |
| 小淋巴细胞淋巴瘤 | |||||||
| 二线治疗 | 新增） | ||||||
| 套细胞淋巴瘤 |
资料来源：百济神州招股书，国家医保局，天风证券研究所
伊布替尼纳入医保后进入快速放量期。2017 年，伊布替尼在中国上市时零售价为 48600 元（140mg*90 粒，540 元/粒），2018 年进入医保后降价至 189 元/粒，降幅 65%，2020 年谈判后再次降价至 169 元/粒，降幅 10%。2020 年，伊布替尼和泽布替尼在中国销售额 分别为 11.3 亿元、1.6 亿元。根据 PDB 统计数据，伊布替尼进入医保后放量显著，2017 年伊布替尼在中国样本医院销售额为 4.86 万元；进入医保目录后，2018 至 2020 年其在 中国样本医院销售额分别为 0.17 亿元、2.5 亿元、3.46 亿元，同比增长 35348.98%、1339.55%、38.17%。
图 16：2020 年 BTK 抑制剂中国销售额（亿元）
图 17：2017 至 2021H1 伊布替尼样本医院销售额（百万元）及增速
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所 资料来源：PDB，天风证券研究所
伊布替尼仿制药将陆续上市，一代 BTK 抑制剂竞争加剧。在中国，已有 9 家国产厂家参
与开发伊布替尼的仿制药，其中先声药业已申报上市，杭州中美华东制药已进入 BE 试验
阶段。此外，正大天晴、海正药业、上海汇伦等已批准临床，正在开展临床研究。
表 11：中国伊布替尼仿制药
| 企业名称 | 进度 | |
| 杭州中美华东制药有限公司 | BE 临床 | |
| 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | ||
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 28 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
北京睿创康泰医药研究院有限公司
| 哈尔滨珍宝制药有限公司 | 批准临床 |
| 上海汇伦江苏药业有限公司 上海汇伦生物科技有限公司 | 批准临床 |
| 上海复星星泰医药科技有限公司 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 | 批准临床 |
| 郑州深蓝海生物医药科技有限公司 | 批准临床 |
| 浙江海正药业股份有限公司 | 批准临床 |
| 正大天晴药业集团股份有限公司 | 批准临床 |
| 山东新鲁医药有限公司 上海博悦生物科技有限公司 | 批准临床 |
| 先声药业有限公司 | 申请上市 |
资料来源：医药魔方，天风证券研究所
2.1.3.BTK 抑制剂全球多款药物在研，中国区竞争格局较好
目前全球范围内用于治疗淋巴瘤相关适应症的 BTK 抑制剂多款处于临床阶段，除已获批
产品外，礼来的 LOXO-305 进度最快，其开展的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）适应症已进入临床 III 阶段。
表 12：全球针对淋巴瘤临床阶段 BTK 抑制剂
| 公司 | 药物名称/代号 | 最高临床试验阶段 | 临床开展的适应症 | 首次公示信息日期 |
| 礼来 | LOXO-305 | III | 慢性淋巴细胞白血病/ | 2020.12 |
小淋巴细胞淋巴瘤、
套细胞淋巴瘤、非霍
奇金淋巴瘤
| 默沙东 | MK-1026 / ARQ-531 | II | B 细胞淋巴瘤、慢性淋 | 2021.1 |
| 巴细胞白血病/小淋巴 |
| 细胞淋巴瘤、华氏巨 |
| 球蛋白血症、套细胞 |
| 淋巴瘤、弥漫性大 B |
| 细胞淋巴瘤、 |
| Richter’s 综合征、滤 |
| 泡性淋巴瘤、边缘区 |
| 恒瑞医药 | SHR1459 | II | 淋巴瘤 | 2021.7 |
| 复发/难治性成熟 B 细 |
胞淋巴瘤、非霍奇金
淋巴瘤
| Telios | TL-895 | II | 急性髓系白血病、复 | 20216.7 |
| 发/难治性慢性淋巴细 |
| 胞白血病/小淋巴细胞 |
| 导明医药 | DTRMWXHS-12 | II | 淋巴瘤 | 2020.3 |
| 慢性淋巴细胞白血病/ |
小淋巴细胞淋巴瘤、
套细胞淋巴瘤、边缘
区淋巴瘤、滤泡性淋
巴瘤、B 细胞非霍奇金
淋巴瘤或其他 B 细胞
肿瘤
| 赛林泰/正大天晴 | CT-1530 | I/II | B 细胞非霍奇金淋巴 | 2016.12 |
| 瘤、慢性淋巴细胞白 |
| 血病、华氏巨球蛋白 |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 血症 | 29 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | ||||
| Aptose | CG-806 | I | 慢性淋巴细胞白血病/ | 2019.3 |
| Biosciences | 小淋巴细胞淋巴瘤、 | |||
非霍奇金淋巴瘤、急
性髓系白血病
| TG Therapeutics | TG-1701 | I | 非霍奇金淋巴瘤 | 2018.9 |
| 和正医药 | HZ-A-018 | I | B 细胞淋巴瘤 | 2019.11 |
| 强生 | JNJ-64264681 | I | B 细胞非霍奇金淋巴 | 2019.12 |
| 瘤、慢性淋巴细胞白 |
| 血病 |
资料来源：ClinicalTrials.gov，弗若斯特沙利文分析，天风证券研究所
第三代 BTK 抑制剂 LOXO-305 已进入 III 期临床，有望克服共价 BTK 抑制剂引起的耐药 性问题。LOXO-305 是由礼来旗下子公司 Loxo Oncology 研发的一款非共价结合 BTK 可 逆抑制剂，有望克服共价结合 BTK 抑制剂引起的耐药问题。临床前研究显示，LOXO-305 高度选择性地抑制 BTK 激酶活性，同时对 BTK C481S 激酶活性也有相似抑制效果。目前 LOXO-305 有多项临床试验在全球开展，最高临床阶段为临床 III 期，其中在中国的临床 试验也推进至临床 III 期。一项 I/II 期 BRUIN 临床试验显示，共价结合 BTK 抑制剂经治的 CLL/SLL 患者的总 ORR 为 62%，其中共价结合 BTK 耐药患者的 ORR 为 67%，共价结合 BTK 不耐受患者 ORR 为 52%，BTK C481 突变患者 ORR 为 71%，BTK 野生型患者 ORR 66%。
在共价结合 BTK 抑制剂经治的 MCL 患者中，ORR 为 52%。323 名患者中不良事件发生率≥10% 的症状是疲劳 (20%)、腹泻 (17%) 和挫伤 (13%)。最常见的≥3 级的不良事件是中性 粒细胞减少症 (10%)。
表 13：LOXO-305 临床研究进展
| 公司 | 药品 | 对照药品 | 地区 | 适应症 | 状态 | 临床数据 | NCT |
| 礼来 | LOXO- | 中国 | 慢性淋巴细胞白血病/小淋 | Ⅱ期 | NCT04849416 | ||
| 305 | 巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL） |
或非霍奇金淋巴瘤（NHL）
2L
| 礼来 | LOXO- | 艾代拉里斯 | 国际多 | 慢性淋巴细胞白血病 | Ⅲ期 | NCT04666038 |
| 305 | （Idelalisib）+ | 中心 | （CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤 | |||
| 利妥昔单抗或 | （SLL） 2L |
| 苯达莫司汀+利 |
| 礼来 | LOXO- | 妥昔单抗 | 未注明 | 慢性淋巴细胞白血病 | Ⅲ期 | NCT05254743 |
| 伊布替尼 | ||||||
| 305 | （CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤 |
（SLL）1L
| 礼来 | LOXO- | 国际多 | 慢性淋巴细胞白血病 | I 期/Ⅱ | BTK 抑制剂治经 | NCT03740529 |
| 305 | ||||||
| 中心 | （CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤 | 期 | 治的 CLL/SLL 患 | |||
| （SLL）/非霍奇金淋巴瘤 | 者，总 ORR | |||||
| （NHL）2L | 62%，其中共价 |
BTK 耐药患者
ORR 67%,共价
BTK 不耐受患者
ORR 52%，BTK
C481 突变患者
ORR 71%,BTK 野
生型患者 ORR
66%.BTK 抑制剂治
经治的 MCL 患者
中,ORR 52%。
323 名患者中至
少 10% 的不良事
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 件是疲劳 (20%)、 | 30 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
| 腹泻 (17%) 和挫 |
| 伤 (13%)。最常见 |
| 的 3 级或更高级 |
| 别的不良事件是 |
| 中性粒细胞减少 |
| 礼来 | LOXO- | 苯达莫司汀+利 | 美国， | 慢性淋巴细胞白血病 | Ⅲ期 | 症 (10%)。 | NCT05023980 |
| 305 | 妥昔单抗 | 日本 | （CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤 |
（SLL）1L
| 礼来 | LOXO- | 维奈托克+利妥 | 国际多 | 慢性淋巴细胞白血病(CLL)/ | Ⅲ期 | NCT04965493 |
| 305+维 | ||||||
| 昔单抗 | 中心 | 小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) 2L | ||||
| 奈托克+ | ||||||
| 及以后 |
| 利妥昔 |
| 礼来 | 单抗 | 伊布替尼/阿卡 | 国际多 | 套细胞淋巴瘤（MCL）2L | Ⅲ期 | NCT04662255 |
| LOXO- | ||||||
| 305 | 拉布替尼/泽布 | 中心 |
替尼
资料来源：The Lancet, Clinical trails.gov, 天风证券研究所
中国 BTK 抑制剂过半数尚处于临床 I 期，竞争格局较好。阿斯利康的阿卡替尼/ACP-196
及礼来的 LOXO-305 已处于临床 III 期，进展最快；赛林泰的 CT-1530 进入 II 期；此外，
有多个管线尚处于临床 I/II 期或 I 期。
表 14：中国针对淋巴瘤临床阶段 BTK 抑制剂
| 企业 | 产品名称 | 最高临床 | 临床开展的适应症 | 首次公示信息日期 |
试验阶段
| 阿斯利康 | 阿卡替尼/ACP- | III 期 | 套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病 | 2020.3 |
196
| 礼来 | LOXO-305 | III 期 | 套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴 | 2021.9 |
| 赛林泰 | CT-1530 | II 期 | 瘤、其他非霍奇金淋巴瘤 | 2020.7 |
| 套细胞淋巴瘤 | ||||
| 禹正医药/和 | HZ-A-018 | I/II 期 | B 细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤 | 2021.2 |
| 正医药 | SHR1459 | I/II 期 | 复发/难治性 B 细胞淋巴瘤 | 2021.7 |
| 恒瑞医药 | ||||
| 导明医药 | DTRMWXHS- | I 期 | B 细胞淋巴瘤、复发/难治性套细胞淋巴瘤 | 2018.10 |
| 信诺维 | 12 | I 期 | 晚期 B 细胞淋巴瘤 | 2019.9 |
| XNW 1011 | ||||
| 倍特药业/海 | BT-1053 | I 期 | 复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | 2019.10 |
| 博锐 | ZXBT-1158 | I 期 | 晚期复发/难治 B 细胞恶性肿瘤 | 2021.1. |
| 必贝特医药 | ||||
| 复创医药 | FCN-647 | I 期 | 复发/难治 B 细胞恶性肿瘤 | 2021.1. |
资料来源：CDE，弗若斯特沙利文分析，天风证券研究所
2.1.4.泽布替尼销售即将进入高速增长期
泽布替尼二线治疗适应症已在多国获批上市，一线适应症临床试验进入中后期即将发力。
泽布替尼已在中国、美国、欧盟、澳大利亚、加拿大等 45 个国家或地区市场获批多项适
应症，包括套细胞淋巴瘤（MCL）二线治疗、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
（CLL/SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）。其中泽布替尼在美国的
三项适应症均被 FDA 授予加速批准；且在 MCL 这一适应症上，泽布替尼取得 FDA 突破性
疗法认定，成为首个获 FDA 突破性疗法认定的中国自主研发抗癌新药。2021 年 11 月 24
日，欧盟委员会批准泽布替尼用于治疗既往接受过至少一种治疗的华氏巨球蛋白血症
（WM）成人患者，或作为不适合化疗免疫治疗 WM 患者的一线治疗方案。该批准适用于
欧盟全部 27 个成员国及冰岛和挪威，将进一步推动药品放量进程。2022 年 1 月 20 日，
NMPA 受理其复发或难治性 WM 的 sNDA 申请，有望将其国内适用范围拓展至一线 WM。
2022 年 2 月 19 日，瑞士批准泽布替尼用于治疗既往接受过至少一种治疗的华氏巨球蛋白
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 31 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
血症（WM）成人患者。临床试验方面已在超过 25 个国家和地区入组近 4000 例受试者。
图 18：泽布替尼新药审批进度
资料来源：百济神州官网，天风证券研究所
表 15：泽布替尼单药获批上市及正在审批临床适应症
| 适应症 | 地区 | 阶段 |
| 复发/难治性 MCL 二线 | 美国 | 获批上市，2019.11 |
| 复发/难治性 MCL 二线 | 中国 | 获批上市，2020.6 |
| 复发/难治性 CLL/SLL 二线 | 中国 | 获批上市，2020.6 |
| MCL 二线 | 阿联酋 | 获批上市，2021.2 |
| 二线或一线不适合化学免疫疗法的 WM | 加拿大 | 获批上市，2021.3 |
| 难治或复发性 WM 二线 | 中国 | 获批上市，2021.6 |
| MCL 二线 | 智利 | 获批上市，2021.7 |
| 复发/难治性 MCL | 加拿大 | 获批上市，2021.7 |
| 复发/难治性 MCL 二线 | 巴西 | 获批上市，2021.8 |
| WM | 美国 | 获批上市，2021.8 |
| 复发/难治性 MZL | 美国 | 获批上市，2021.9 |
| MCL 二线 | 新加坡 | 获批上市，2021.10 |
| WM 二线或不适合化学免疫疗法的一线 | 澳大利亚 | 获批上市，2021.10. |
| MCL 二线 | 澳大利亚 | 获批上市，2021.10. |
| 复发/难治性 MCL 二线 | 以色列 | 获批上市，2021.10（ |
| MCL 二线 | 俄罗斯 | 获批上市，2021.10 |
| 复发/难治性 MCL 二线 | 沙特阿拉伯 | 获批上市，2021.11 |
| 复发/难治性 WM 或不适合化学免疫疗法的一线 | 欧盟 | 获批上市，2021.11 |
| 复发/难治性 WM 或不适合化学免疫疗法的一线 | 英国 | 获批上市，2021.12 |
| 复发/难治性 WM 一线 | 中国 | sNDA 获受理，2022.1 |
| WM | 瑞士 | 获批上市，2022.2 |
资料来源：百济神州公众号，百济神州招股书，天风证券研究所
泽布替尼全球销售额加速上涨。2019 年 11 月，泽布替尼在美国获批，以 12935 美元（120 粒/瓶）的价格进入美国市场，该年销售额为 71.7 万美元。2020 年泽布替尼在中国 获批后，全球销售额增至 4170 万美元；2021 年持续放量，全年销售额达到 2.18 亿美元，同比增长 423%。特别是在美 2021 全年销售额为 1.16 亿美元，相较上年同期增长 535%，主要得益于 MCL 市场的持续渗透，以及 WM 和 MZL 适应症获得 FDA 批准。我们预计随 着泽布替尼陆续在多个获批地区/国家开展商业化活动，泽布替尼全球销售额有望保持高速 增长。
| 图 19：2019 年至 2021 年泽布替尼销售额（百万美元） | 图 20：2020 年与 2021 年各季度泽布替尼销售额（百万美元） | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 32 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：百济神州公司公告，天风证券研究所
资料来源：百济神州公司公告，天风证券研究所
在中国市场，泽布替尼具有一定价格优势。泽布替尼主要同类药品是强生（Johnson & Johnson）和艾伯维（AbbVie）共同开发的的伊布替尼以及诺诚健华的奥布替尼。伊布替 尼于 2017 年在中国获批上市，并于 2018 年进入医保目录，年化费用 18.51 万/24.67 万，奥布替尼通过 2021 年谈判纳入医保目录，年化费用 13.03 万。泽布替尼在中国初上市价 格为 11300 元（80mg*64 粒），2021 年纳入医保后降价为 6336 元（80mg*64 粒），降幅 达 44%，年化费用 14 万，低于同类药品。2021 年泽布替尼新增适应症华氏巨球蛋白血症 通过谈判进入医保目录，并再度降价 14%，最新医保执行价格为 5440 元/盒，月治疗前报 销费用降至 10200 元，按平均 70%报销比例计报销后月治疗费将降至约 3060 元，成为目 前同类产品中月治疗费最低的产品，有效降低患者负担。
表 16：中国 BTK 抑制剂单价以及年化费用
| 公司 | 产品 | 规格 | 初上市价格 | 医保价格（元/ | 降 | 使用量 | 医保每日费 | 年化费用 |
| (元/粒） | 粒） | 幅 | 用（元） | （万元） | ||||
| 强生/ | 伊布替尼 | 140mg | 540 | 169 | 69% | 每日一次，每次 560mg | 676/507 | 24.67/18.51 |
| 艾伯 | （MCL）/420mg | |||||||
| 维 | （CLL/SLL, WM） | |||||||
| 百济 | 泽布替尼 | 80mg | 177 | 85 | 52% | 每日两次，每次 160mg | 340 | 12.41 |
| 神州 | 奥布替尼 | 50mg | 240 | 119 | 50. | 每日一次，每次 150mg | 357 | 13.03 |
| 诺诚 | ||||||||
| 健华 | 5% |
资料来源：各药品说明书，药智网，天风证券研究所
注：伊布替尼治疗 MCL 适应症剂量为 560mg/qd（24.67 万元），治疗 CLL/SLL、WM 适应症剂量为 420mg/qd（18.51 万元）
泽布替尼一线治疗淋巴瘤多个适应症进入临床研发后期，商业化在即。目前，泽布替尼 一线治疗不适合免疫学疗法的 WM 已在澳大利亚和欧洲获批。2022 年 2 月，泽布替尼用 于治疗 CLL 的新适应症（包括初治以及复发治疗）上市许可申请已获得 FDA 的受理。
表 17：泽布替尼单药及联合用药临床试验进度
| 项目类型 | 适应症 | 地区 | 阶段 |
| 泽布替尼单药 | 一线 CLL/SLL（泽布替尼对比利妥昔单抗联 | 全球 | 2022.02,FDA sNDA |
合苯达莫司汀）
| 复发/难治性 CLL/SLL（泽布替尼对比伊布替 | 全球 | 2022.02,FDA sNDA |
尼）
| 先前接受过治疗的 B 细胞恶性肿瘤（BTK 抑 | 全球 | Ⅱ期 |
制剂不耐受）
| 狼疮性肾炎 | 中国 | Ⅱ期 | |
| 利妥昔单抗联合用药 | 一线 MCL（泽布替尼联合利妥昔单抗对比 | 全球 | Ⅲ期 |
| GAZYVA®联合用药 | 利妥昔单抗联合苯达莫司汀） | 全球 | Ⅱ期关键性试验 |
| 复发/难治性 FL（泽布替尼联合 GAZYVA® |
对比 GAZYVA®单药治疗）
| BGB-10188 联合用药 | B 细胞恶性肿瘤 | 全球 | Ⅱ期 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 33 | |||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||
| 替雷利珠单抗联合用药 | B 细胞恶性肿瘤 | 全球 | Ⅰ期 |
| BGB-11417 联合用药 | B 细胞恶性肿瘤 | 全球 | Ⅰ期 |
| 来那度胺+/-利妥昔单抗联合用药 | 复发/难治性 DLBCL | 中国 | Ⅰ期 |
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所
2.1.5.相较伊布替尼，泽布替尼更加安全有效
泽布替尼头对头试验优效于伊布替尼，具有 best-in-class 潜力。泽布替尼是二代 BTK 抑 制剂，相较于一代 BTK 抑制剂伊布替尼，泽布替尼通过优化结构提高了靶点专一性和结 合强度。临床前数据显示，泽布替尼对 BTK 靶点的专一性更高，对 EGFR、ITK、JAK3、HER2 和 TEC 等靶点则具有更高的选择性。临床 I 期试验结果表明，泽布替尼在口服后被 快速吸收，且在外周血及淋巴结隔室中可持续 24 小时观察到泽布替尼对 BTK 靶点的抑制 作用，靶点占有率接近 100%。该结果反映出泽布替尼更为优质的药效动力学和药代动力 学性质。
图 21：泽布替尼与其他 BTK 抑制剂激酶选择性对比
资料来源：百济神州公司公告，天风证券研究所
图 22：泽布替尼激酶选择性结果
资料来源：Blood(2019)134(11):851–859，天风证券研究所
| 图 23：泽布替尼吸收度 | 图 24：泽布替尼 BTK 靶点占有率 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 34 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：Blood(2019)134(11):851–859.，天风证券研究所
资料来源：Blood(2019)134(11):851–859.，天风证券研究所
泽布替尼已取得多人种，多项适应症临床数据。泽布替尼已公布多项适应症临床数据，
针对复发性/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）公司在中国和国际多中心分别开展单药单 臂临床试验，ORR 分别达到 83.7%和 86.5%。公司针对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性
淋巴瘤（CLL/SLL），在中国开展单药单臂试验，ORR 为 84.6%。公司在国际多中心和中国 分别开展淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）的头对头伊布替尼试验和单 药单臂试验，均取得较好结果。除以上重点适应症外，公司进一步拓宽泽布替尼的适应
症，并公开了针对滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的试验数据。
表 18：泽布替尼临床试验结果
| 适应症 | 研究 | 试验 | 药物对比 | 人数 | 临床试验结果 |
地区
| R/R MCL | NCT032069 | 中国 | 单药单臂 | 86 | 有效性：中位随访时间 35.3 月时，ORR 83.7%，其中 CR |
| 70/BGB- | 77.9%，PR 5.8%，mPFS 33.0 个月，mOS 未达到。 | ||||
| 3111-206 | 安全性：中位随访时间 35.3 月时, 3≥3 AEs 发生率 50%，因 AE |
停药率为 9.3%
| 初治 MCL | NCT023431 | 国际 | 单药单臂 | 11 | 中位随访时间为 8.3 月，ORR 81.8%，其中 CR 27.3%，PR 54.5% |
| 20/BGB- | |||||
| 多中 | |||||
| 3111-AU- | 心 | ||||
| 003 | |||||
| R/R MCL | NCT023431 | 国际 | 单药单臂 | 37 | 中位随访时间为 19.4 月，ORR 86.5%，其中 CR 29.7%，PR |
| 20/BGB- | 多中 | 56.8% | |||
| 3111-AU- | 心 | ||||
| 003 | |||||
| R/R 边缘区 | NCT023431 | 国际 | 单药单臂 | 32 | 中位随访时间为 18.8 月，IRC ORR 84%，其中 CR 25%; mDoR |
| 淋巴瘤 | 20/BGB- | 多中 | 18.5 月，mPFS 21.1 月；≥3 AEs 发生率 59.4%，在>2 名患者 | ||
| （MZL） | 3111-AU- | 心 | 中报告的≥3 级 AE 为贫血 (12.5%)、肺炎 (9.4%) 和肌痛 | ||
| 003 | (9.4%)。 | ||||
| R/R FL | NCT035209 | 国际 | 单臂联合利 | 16 | 中位随访时间为 10.28 月，ORR 56.3%，其中 CR 19%，PR 38% |
| 20 | |||||
| 多中 | 妥昔单抗 |
心
| R/R 非生发 | NCT035209 | 国际 | 单臂联合利 | 20 | 中位随访时间为 10.28 月，ORR 35.0%，其中 CR 5%，PR 30%； |
| 中心 | 20 | 多中 | 妥昔单抗 | DoR 8.79 个月；mPFS 3.38 个月 | |
| （GCB） | 心 |
| DLBCL | NCT035209 | 国际 | 单臂联合利 | 5 | 中位随访时间为 10.28 月，ORR 60%，其中 CR 20%，PR 40% |
| R/R MZL | |||||
| 20 | 多中 | 妥昔单抗 |
心
| CLL/SLL | NCT032069 | 中国 | 单药单臂 | 91 | 中位随访时间为 34 月，ORR 87.9%，其中 CR 6.6%，PR |
| 18/CTR2016 | |||||
| 69.2%，伴有淋巴细胞增多 PR-L12.1% |
| 0890 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 35 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||||
| CLL/SLL | NCT037340 | 国际 | 头对头对比 | 415 | 在 15.3 月的中位随访时，与伊布替尼相比，泽布替尼具有 |
| 16/ ALPINE | 多中 | 伊布替尼 | ORR 优效性（78.3% vs. 62.5%）以及更高的 12 个月 OS 率 | ||
| 心 | （97.0% vs. 92.7%），del17p 患者的 ORR（83.3% vs 53.8%）。 | ||||
de11q 患者的 ORR(83.6% vs 69.1%)
安全终点指标，心房颤动/扑动（泽布替尼 vs.伊布替尼：2.5%
vs. 10.1%）；大出血率（2.9% vs 3.9%）、因 AE 停药率（7.8% vs
13.0%）或死亡率（3.9% vs 5.8%），≥3 级感染率(12.7% vs
17.9%)，中性粒细胞减少率(28.4% vs 21.7%)。
| CLL/SLL | CT0333633 | 国际 | 队列 1：vs | 710 | 队列 1：中位随访时间为 26.2 月时，ORR 94.6% VS.85.3%, CR |
| 3/SEQUOIA | |||||
| 多中 | BR(苯达莫司 | 6.6% VS 15.1%; 24 个月 PFS 率，85.5% vs 69.5% (HR 0.42, 95% CI | |||
| 心 | 汀+利妥昔单 | 0.28–0.63)；24 个月 OS 率 94.3% vs 94.6%;≥ 3 级 AE, 52.5% vs | |||
| 抗) | 79.7%。 |
| 队列 2：单药 单臂 队列 3：联合 维奈克拉 | 队列 2：中位随访时间为 18.2 月时, ORR 94.5%，其中 CR/CRi 3.7%, PR 87.2%,PR-L 4.6%；mPFS, mDOR, mOS 均未达到；18 月 PFS 率，88.6%；18 月 DOR 率 84%，18 月 OS 率 95.1% |
| 队列 3：中位随访时间 11.2 个月时在 36 例有效性可评价患者 |
| 1L& R/R | NCT030534 | 国际 | 头对头对比 | 201 | 中，ORR，97.2%；CR/CRi，13.9% |
| 中位随访时间 19.4 月时，泽布替尼 vs 伊布替尼的 CR+VGPR | |||||
| WM | 40/ASPEN | ||||
| 多中 | 伊布替尼 | 率，30.4%vs18.2%；12 个月总 PFS 率（89.7% vs 87.2%）和总 | |||
| 心 | OS 率(97.0% vs 93.9%);在 R/R WM 患者中，12 个月 PFS 率 |
（92.4% vs 85.9%）和 OS 率(98.8% vs92.5%)。特殊关注 AE 包括
心房颤动/扑动（2.0% vs. 15.3%）、严重出血（5.9% vs. 9.2%）、
因 AE 停药率（4% vs. 9.2%）、高血压（10.9% vs. 17.3%）、中性
粒细胞减少率（29.7% vs 13.3%）。对于携带 MYD88WT 基因型
的 WM 患者，中位随访时间为 17.9 个月时，ORR 为 80.8%，
12 个月的 PFS 率为 72.4%，未出现致死 AE。
| LPL/WM | NCT033321 | 中国 | 单药单臂 | 44 | 中位数随访时间 33 个月，ORR 76.7%，MRR 69.8%；， |
| 73/CTR2017 | MYD88L265P/CXCR4WT WM 患者 ORR 81.3%;3 级或以上 AE | ||||
| 0208 | 常见的发生事件：中性粒细胞计数减少（31.8%），血小板计数 |
| 初治 | NCT025694 | 国际 | 单臂联用奥 | 20 | 减少和肺炎（各 20.5%） |
| 中位随访时间为 29 月, ORR 100.0%，其中 CR 30%，PR 70% | |||||
| 76 | |||||
| CLL/SLL | 多中 | 比妥珠单抗 |
心
| R/R CLL/SLL | NCT025694 | 国际 | 单臂联用奥 | 25 | 中位随访时间为 29 月, ORR 92%，其中 CR 28%，PR 64% |
| 76 | 多中 | 比妥珠单抗 |
| R/R FL | NCT025694 | 心 | 单臂联用奥 | 36 | 中位随访时间为 20 月，ORR 72.2%，其中 CR 39%，PR 33% |
| 国际 | |||||
| 76 | 多中 | 比妥珠单抗 |
心
资料来源：百济神州招股书，百济神州公司官网，ClinicalTrials.gov，天风证券研究所
ALPINE 头对头临床试验表明泽布替尼兼具有效性和安全性优势。ALPINE 是一项随机、开放标签、全球多中心的Ⅲ期临床研究（NCT03734016），是在 R/R CLL/SLL 患者中进行 的泽布替尼对比伊布替尼非劣效研究。EHA2021 公布的泽布替尼头对头伊布替尼的临床 研究达到了主要临床终点，即中位随访时间为 15 个月时，泽布替尼对比伊布替尼具有更 优的研究者评估总缓解率（ORR 78.3% vs 62.5%），在预后较差的 del(17p)患者群体中泽布 替尼的优势更为明显（ORR 83.3% vs. 53.8%）。在次要关键终点方面，PFS 数据尚未成熟，但泽布替尼的 12 个月 PFS 率更具优势（94.9% vs. 84.0%），显著降低疾病进展或死亡风险 60%；此外，泽布替尼的房颤或房扑事件率显示出明显的优效性（2.5% vs. 10.1%），具有总 体心脏安全性优势。已上市的 BTK 抑制剂中，诺诚健华公布的奥布替尼临床前研究结果 表明其具有更精准的靶点选择性和良好的 PK/PD 特性，但需要进一步头对头临床试验证 明其临床优势。
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表 19：ALPINE 期中分析结果总结
| ALPINE | 泽布替尼 | 伊布替尼 |
| 总结 | （n=207） | （n=208） |
| 有效性结果 | 78.3% | 62.5% |
| 经研究者评估的 ORR （试验主要终点） | ||
| （95% Cl：72.0，83.7） | （95% Cl：55.5，69.1） | |
| p=0.0006 | ||
| 经独立审查委员会评估的 ORR | 76.3% | 64.4% |
| p=0.0121 对比预先设定的严格界值 p＜0.0099 | ||
| del（17p）患者中的 ORR | 83.3% | 53.8% |
| 12 个月无进展生存率（PFS | 94.9% | 84.0% |
| 数据尚未成熟，正式分析待 在目标事件数量达到后开 | 描述性 p=00007；描述性 HR=0.40（95%Cl：0.23，0.69） |
| 展） |
| 总体安全性结果 | ||
| 任何级别不良事件 | 95.6% | 99.0% |
| 3 级以上不良事件 | 55.9% | 51.2% |
| 严重不良事件 | 27.5% | 32.4% |
| 不良事件导致治疗终止 | 7.8% | 13.0% |
| 致死性不良事件 | 3.9% | 5.8% |
| 特别关注不良事件（任何级别） | |||
| 房颤或房扑 | 2.50% | p=0.0014 | 10.10% |
| （关键次要终点） | |||
| 心脏疾病 | 13.70% | 25.10% | |
| 出血 | 35.80% | 36.20% | |
| 大出血 | 2.90% | 3.90% | |
| 高血压 | 16.70% | 16.40% | |
| 感染 | 59.80% | 63.30% | |
| 中性粒细胞减少症 | 28.40% | 21.70% | |
| 第二种原发性恶性肿瘤 | 8.30% | 6.30% | |
| 皮肤癌 | 3.40% | 4.80% | |
| 血小板减少症 | 9.30% | 12.60% |
资料来源：EHA2021，百济神州公众号，天风证券研究所
图 25：相较伊布替尼，泽布替尼安全性更好（基于 ALPINE 试验）
| 100.00% 90.00% 80.00% 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% | 95.60% 99.00% | ||||
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资料来源：百济神州公众号，天风证券研究所
图 26：ALPINE 试验无进展生存率 图 27：ALPINE 试验总生存期
资料来源：百济神州公司公告，天风证券研究所
资料来源：百济神州公司公告，天风证券研究所
较利妥昔单抗联合苯达莫司汀，泽布替尼 PFS 有改善，有望用于 CLL/SLL 一线治疗。SEQUOIA 研究是一项全球多中心的 III 期临床研究，旨在评价泽布替尼对比利妥昔单抗联 合苯达莫司汀治疗 TN CLL/SLL 的有效性和安全性。该试验共包含三个队列。队列 1 数据 显示在中位随访时间为 26.15 个月时，泽布替尼组 24 个月 PFS 率为 85.5%，对比利妥昔 单抗联合苯达莫司汀组 69.5%改善效果明显，泽布替尼组的≥3 级 AE 发生率更低（52.5% vs 79.7%）；同时更新的队列 3 数据中，在中位随访时间 12.0 个月时，染色体 17p 缺失或 携带致病性 TP53 变异的 CLL/SLL 有效性可评价患者 ORR 达到了 97.2%，CR 为 13.9%，≥3 级 AE 发生率为 38.2%。此外，早前披露的队列 2 数据显示在中位随访时间为 18.2 个月 时，泽布替尼在染色体 17p 缺失的初治 CLL/SLL 患者中产生了较高的 ORR（94.5%）和持 续的无进展生存期（18 个月 PFS 率 88.6%）。
表 20：SEQUOIA 试验方案以及试验结果
| 组群 | 方案 | 人数 | 试验结果 |
| 队列 1 | 非 del(17p)患者，1:1 接受泽布替尼治 | 479 | 中位随访时间为 26.2 月时，ORR 94.6% VS.85.3%, CR 6.6% |
| 疗和接受利妥昔单抗联合苯达莫司汀 | VS 15.1%; 24 个月 PFS 率，85.5% vs 69.5% (HR 0.42, 95% CI | ||
| （BR）治疗 | 0.28–0.63)；24 个月 OS 率 94.3% vs 94.6%;≥ 3 级 AE, |
52.5% vs 79.7%
| 队列 2 | del(17p)患者，接受泽布替尼治疗 | 110 | 中位随访时间为 18.2 月时, ORR 94.5%，其中 CR/CRi 3.7%, |
| PR 87.2%,PR-L 4.6%；mPFS, mDOR, mOS 均未达到；18 月 |
| 队列 3 | del(17p)或致病性 TP53 变异患者，先 | 49 | PFS 率，88.6%；18 月 DOR 率 84%，18 月 OS 率 95.1% |
| 中位随访时间 12 个月时在 36 例有效性可评价患者中， | |||
| 接受泽布替尼治疗，后接受泽布替尼 | ORR，97.2%；CR/CRi，13.9% |
联合维奈克拉治疗
资料来源：百济神州招股书，百济神州公司公告，天风证券研究所
2.1.6.泽布替尼继续探索联用方案，进一步提升药品市场空间
积极探索泽布替尼联合用药的临床试验，进一步拓宽适用人群。目前公司已开展泽布替尼（BTK 抑制剂）与利妥昔单抗（CD20）、奥比妥珠单抗（CD20）、替雷利珠单抗（PD-1）、来那度胺等药物的联合用药临床试验。同时，百济神州积极拓展泽布替尼与自主研发产品 联合用药潜力，如与自研 Bcl-2 抑制剂 BGB-11417 联合治疗 B 细胞恶性肿瘤的研究，处于 临床 I 期；与自研 PI3K抑制剂 BGB-10188 联合治疗 B 细胞恶性肿瘤的研究，已进入临床 II 期。
2.1.7.PROTAC 平台技术有望解决 BTKi 耐药问题
下一代 BTKi BGB-16673（针对 B 细胞肿瘤）采用 PROTAC 技术，克服了泽布替尼及其他 BTKi 的耐药性。BGB-16673 具有高特异性、高口服利用度和长半衰期，动物试验也提示 良好耐受性。临床前试验表明，对于 C481S 突变肿瘤模型，BGB-16673 可以持续抑制肿 瘤增长，而泽布替尼则对该类型肿瘤无效。2021 年 12 月 29 日 NMPA 批准 BGB-16673 I
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期临床试验申请，目前正在澳大利亚开展针对 B 细胞恶性肿瘤患者的开放标签、剂量递 增和扩展 I 期临床试验，拟入组 76 人。这是百济神州首个进入临床的 PROTAC 项目，标 志由公司 CDAC（PROTAC）技术平台孵化出的创新药进入临床研发阶段。
图 28：BGB-16673 可克服 C481S 突变耐药性
资料来源：公司官网研发日演示材料，天风证券研究所
2.2.BCL-2 和 PI3Kδ抑制剂药物有望成为血液瘤领域的重磅产品
2.2.1.BCL-2 抑制剂可用于治疗多种血液瘤，市场规模快速增长
Bcl-2 基因是一种重要的细胞凋亡抑制因子。其编码的蛋白主要表达在线粒体外膜、内质 网膜、核膜上，发挥着离子通道以及停靠蛋白的重要作用。Bcl-2 基因多表达于迅速分裂 或分化的细胞中，当细胞进入程序性死亡时，该基因表达下降。如果 Bcl-2 基因在细胞凋 亡时高表达，就会减少凋亡过程中细胞色素 C 和 SMAC 的释放，抑制细胞的程序性死亡，使得细胞不受控制地增殖，导致癌症的产生。Bcl-2 抑制剂可以通过抑制 Bcl-2 蛋白与 Bax 蛋白结合形成二聚体，使得细胞恢复正常凋亡过程。既可以单独使用 Bcl-2 抑制剂杀 死癌细胞，又可以联用其他药物，增加癌细胞对药物敏感性。因此，各家药企纷纷对该 靶点投入越来越多的精力。
图 29：Bcl-2 作用机制
资料来源：GeneTex，天风证券研究所
Bcl-2 抑制剂研发充满艰辛，多家药品的研发曾遇到困难。多家药企进行研发时因疗效不
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足或剂型等问题，开发终止。
表 21：过往研究不利的 Bcl-2 抑制剂
| 药物 | 公司 | 目标适应症 | 原因 |
| ABT-737 | Abbott Laboratories | CLL、FL、MM、AML | 低水溶性以及非口服特性 |
| Oblimersen | Genta 和 Aventis | CLL 1L /黑色素 1L | 疗效不足 |
| Obatoclax（GX15-070） | Teva | CLL 1L | 神经毒性 |
| PNT-2258 | SierraOncology | 复发或难治性 NHL 2L | 疗效不足 |
资料来源：医药魔方，天风证券研究所，注：CLL：慢性淋巴细胞白血病 FL：滤泡型淋巴瘤 MM:多发性骨髓瘤 AML: 急性髓细胞白血病 NHL:非霍奇金淋巴瘤
经过多次探索，目前全球仅一款 Bcl-2 抑制剂药物成功获批上市。维奈托克是艾伯维和 罗氏共同开发的一款 Bcl-2 抑制剂，二者共同负责其在美国市场的商业化，艾伯维负责该 药品在全球其他市场的商业化。2016 年该药首次获得 FDA 批准上市，用于二线治疗慢性 淋巴细胞白血病（CLL），并于 2018 年适应症扩展至小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）二线治疗。
同年获批联合阿扎胞苷/地西他滨/阿糖胞苷用于一线治疗 AML 患者。2019 年，维奈托克 治疗 CLL/SLL 适应症向前推进至一线治疗。
表 22：美国已获批 Bcl-2 抑制剂
| 公司 | 通用名 | 药物 | 适应症 | 获批时间 | 联用 |
| CLL 2L | 2016.4 | ||||
| CLL /SLL 2L | 2018.6 | ||||
| 维奈托克 | 唯可来® | 艾伯维 | AML 1L | 2018.11 | 联合阿扎胞苷、或地西 |
| 他滨、或低剂量阿糖胞 |
苷
| CLL/SLL 1L | 2019.5 | 联合奥比妥珠单抗 |
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所，注：CLL：慢性淋巴细胞白血病 SLL：小淋巴细胞淋巴瘤 AML: 急性髓细胞白血病
Bcl-2 抑制剂市场规模持续增长。自维奈托克上市以来，其市场销售额急速扩张，2018 至 2020 年药物全球销售额分别为 3.44 亿美元、7.92 亿美元和 13.37 亿美元，复合增速 97.15%。
图 30：维奈托克销售额及增速
资料来源：艾伯维公司官网，天风证券研究所
表 23：维奈托克在美国年化费用
| 公司 | 通用名 | 获批适应症 | 规格（mg） | 单价（美元） | 使用量 | 年使用费用（万美元） |
| 艾伯维 | 维奈托克 | AML 1L | 100 | 122 | 前三天以 100mg、200mg 和 | 17.75 |
400mg 递增，之后每天服用
400mg。
| CLL/SLL | 100 | 122 | 前五周每天服用剂量以 20 mg、 | 16.72 |
| 50 mg、100 mg、200 mg 、400 |
| mg 递增，之后每天服用 |
| 400mg。 |
资料来源：维奈托克说明书，Drugs.com，天风证券研究所，注：AML: 急性髓细胞白血病 CLL：慢性淋巴细胞白血病 SLL：小淋巴细胞淋巴瘤
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维奈托克于 2020 年 12 月获得 NMPA 批准上市，成为中国第一款且唯一一款上市的 Bcl-2
抑制剂。上市后，维奈托克在中国定价为 5950 元（100mg*14 片）。半年后，公司便主动
降价至 4860 元，降幅达 18.32%，尽管单价有所降低，AML 患者年化治疗费用仍高达 50
万元。根据 PDB 样本医院销售数据，维奈托克仍处于早期放量阶段，销售金额较少。
表 24：中国已获批 Bcl-2 抑制剂
| 公司 | 通用名 | 商品名 | 适应症 | 获批时间 |
| 艾伯维 | 维奈托克 | 唯可来® | AML 1L | 2020.12 |
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所，注：AML: 急性髓细胞白血病
图 31：维奈托克中国样本医院销售额（单位：万元）
资料来源：PDB 样本医院数据库，天风证券研究所
除维奈托克外，全球多款 Bcl-2 抑制剂处于临床阶段。其中，艾伯维的另一款 Bcl-2 抑制
剂 navitoclax（抑制 Bcl-2 和 Bcl-xl）目前已经处于临床三期阶段。亚盛药业拥有 3 款处于
临床阶段的 Bcl-2 抑制剂。此外，还有多款国产 Bcl-2 抑制剂处于临床阶段。
表 25：全球临床阶段 Bcl-2 抑制剂
| 公司 | 药品通用名 | 临床阶段 | 适应症 |
| 艾伯维 | 维奈托克 | III 期 | MDS、MM |
| 艾伯维 | 维奈托克 | I 期 | ALL |
| 艾伯维 | navitoclax/ABT-263 | III 期 | 骨髓纤维化 |
| 亚盛医药 | AT-101 | II 期 | NHL、前列腺癌、非小细胞肺癌、 |
| 小细胞肺癌、喉癌、肾上腺癌、胶 |
| 亚盛医药 | APG-1252 | I/II 期 | 质母细胞瘤 |
| 小细胞肺癌、实体瘤 | |||
| 亚盛医药 | AT-101 | II 期 | 复发性多形性胶质母细胞瘤、R/R |
| 亚盛医药 | APG-2575 | Ib/II 期 | CLL |
| R/R AML、R/R CLL/SLL、WM、 |
R/R WM
| 亚盛医药 | APG-1252 | I 期 | 非小细胞肺癌、小细胞肺癌或其他 |
| 亚盛医药 | APG-2575 | I/II 期 | 实体瘤 |
| NHL、MM、AML、T 淋巴细胞白 |
血病
| 百济神州 | BGB-11417 | II 期 | AML、 MDS | |
| 百济神州 | BGB-11417 | I 期 | 成熟 B 细胞恶性肿瘤 | |
| 诺华/Servier | BCL-201/S-55746 | I 期 | MM、B 细胞 NHL | |
| Servier | S65487 | I 期 | AML、NHL、MM、CLL | |
| Bio-Path | BP1002 | I 期 | 恶性淋巴瘤 | |
| 广州麓鹏制药 | LP-108 | I 期 | R/R B 细胞淋巴瘤 | |
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| 广州麓鹏制药 | LP-108 | I 期 | NHL、AML、ALL、慢性粒单核细 |
| 胞白血病 | |||
| 阿斯利康 | AZD0466 | I/II 期 | 实体瘤、淋巴瘤、MM |
| K-GroupAlpha/正腾康 | ZN-d5 | I 期 | NHL、AML |
| 复创医药 | FCN-338 | I 期 | CLL、SLL |
| 复创医药 | FCN-338 | I 期 | 血液肿瘤 |
资料来源：艾伯维官网，百济神州招股书，天风证券研究所，注：进度为适应症最高进度 MDS:骨髓增生异常综合症 CLL：慢性淋巴细胞白血病 MM:多发性骨髓瘤
AML: 急性髓细胞白血病 NHL:非霍奇金淋巴瘤 ALL: 急性淋巴细胞白血病 SLL：小淋巴细胞淋巴瘤 WM:华氏巨球蛋白血症 R/R：复发/难治性
Bcl-2 抑制剂已积累了较多的临床数据，在多个适应症的成药性已得到临床验证。针对 CLL/SLL、AML 的治疗，维奈托克的获批验证了 Bcl-2 抑制剂治疗血液瘤的有效性。此外 AT-101 在头颈部癌患者中观察到的临床效果已将 Bcl-2 抑制剂的成药领域外延至实体瘤。
表 26：全球 Bcl-2 抑制剂主要临床结果
| 药物 | 适应症 | 研究 | 临床 | 实验 | 人 | 实验组与对照组用药 | 临床实验结果 |
| 阶段 | 地区 | 数 | |||||
| 维 奈 托 | AML 1L | NCT029935 | III 期 | 全球 | 43 | VENCLEXTA + Azacitidine | mOS 14.7 vs 9.6， |
| HR 0.66 | |||||||
| 克 | 23 | 1 | vs Placebo + Azacitidine | ||||
| CR 37% vs 18% | |||||||
| 维 奈 托 | AML 1L | NCT022037 | Ib 期 | 全球 | 21 | VENCLEXTA +Azacitidine | CR 43% vs 54% |
| vs. VENCLEXTA | |||||||
| 克 | 73 | 2 | |||||
| +Decitabine | |||||||
| 维 奈 托 | CLL/SLL 1L | NCT022429 | III 期 | 全球 | 43 | VENCLEXTA | 中位随访时间 28 月时,mPFS 均 |
| +Obinutuzumab | |||||||
| 未到达；ORR 85% vs 71% CR | |||||||
| 克 | 42 | 2 | vs.Obinutuzumab+Chloram | ||||
| 46% vs 22% PR 35% vs 48% | |||||||
| bucil | |||||||
| 维 奈 托 | CLL 3L 及 后 | NCT020054 | III 期 | 全球 | 38 | VENCLEXTA + Rituximab vs | 中位随访时间 28 月时,mPFS 未 |
| 到达 vs. 18.1 月， HR 0.19； | |||||||
| 克 | 期 | 71 | 9 | Bendamustine + Rituximab | |||
| ORR 92% vs 72%,PR 82% vs 68% | |||||||
| 维 奈 托 | R/R 或先前未 | NCT018891 | II 期 | 全球 | 15 | 单药单臂 | ORR 80% PR 70% |
| 克 | 治疗 CLL | 86 | 8 | ||||
| AT-101 | 复发性、局部 | NCT012856 | II 期 | 全球 | 35 | 联合多西他赛 | ORR 11% mPFS 4.3 月，mOS 5.5 |
| 晚期或转移性 | |||||||
| 35 | 月 | ||||||
| SCCHN 2L | |||||||
| APG- | R/R CLL 及其 | NCT035374 | I 期 | 全球 | 90 | 单药单臂 | r/r CLL/SLL 中 ORR 85.7% |
| 他血液系统恶 | |||||||
| 2575 | 82 | ||||||
| 性肿瘤 2L |
资料来源：各公司官网，天风证券研究所，注：CLL：慢性淋巴细胞白血病 AML: 急性髓细胞白血病 SLL：小淋巴细胞淋巴瘤 SCCHN:头颈部鳞状细胞癌 R/R：复发/难
治性
BTK 抑制剂和 Bcl-2 抑制剂联用大幅提高 CLL/MCL 患者完全缓解率。2019 年 5 月《新英 格兰医学杂志》报道了一项伊布替尼和维奈托克联用一线治疗高危和老年 CLL 患者的 II 期临床研究（NCT02756897）。研究结果显示，中位随访时间为 14.8 个月，伊布替尼单药 治疗 3 个周期后，绝大多数患者表现为部分缓解，加入维奈托克后，CR 率及骨髓 MRD 的阴性率随着时间的推移而增加：6 个周期治疗后，73％患者为完全缓解或完全缓解伴计 数恢复不完全（CR/CRi）， 40％患者的骨髓的微小残留病(MRD)未检出；12 个周期的联合 治疗后，88%的患者为 CR/CRi，61%患者的骨髓 MRD 为阴性。18 个周期治疗后，96％的 患者为 CR/CRi，69％患者的骨髓 MRD 为阴性。以上结果表明，BTK 抑制剂伊布替尼联合 Bcl-2 抑制剂维奈托克可以有效治疗高危和老年 CLL 患者。
| 图 32：伊布替尼和 BCL-2 抑制剂联用双通路杀死肿瘤细胞 | 图 33：伊布替尼和 BCL-2 抑制剂联用 CR 比例大幅上升 | |
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资料来源：NEJM，天风证券研究所 资料来源：NEJM，天风证券研究所
另一项维奈托克联用伊布替尼，用于 MCL 患者二线治疗的 II 期临床试验（NCT02471391）
中，联合用药同样展现出了良好的效果。该试验共招募了 24 名 MCL 患者，在联合用药
16 周后，完全缓解率达到 42%，显著高于伊布替尼单药治疗 9%的完全缓解率。
图 34：维奈托克联用伊布替尼无进展生存期曲线
资料来源：NEJM，天风证券研究所，注：虚线为 95%置信区间
图 35：维奈托克联用伊布替尼总生存期曲线
资料来源：NEJM，天风证券研究所，注：虚线为 95%置信区间
多款 Bcl-2 抑制剂开展药物联用临床试验，用于多个血液瘤适应症。全球在研的各种 Bcl-
2 抑制剂临床试验多数采取与其他药物联用的策略，适应症覆盖骨髓纤维化、AML、
CLL/SLL、NLSCL 等疾病。
表 27：全球 Bcl-2 抑制剂联用情况
| 药物 | 联用药物 | 联用药物靶点 | 适应症 | 临床阶段 |
| navitoclax/ABT-263 | Ruxolitinib | JAK | 骨髓纤维化 | III 期 |
| AT-101 | Docetaxel | Microtubule/ Tubulin | 头颈部鳞状细胞癌 | II 期 |
| APG-1252 | Ruxolitinib | JAK | 骨髓纤维化 | I/II 期 |
| APG-1252 | Paclitaxel | Tubulin/ Tubulin-α/ | R/R 小细胞肺癌 | I/II 期 |
| Tubulin-β/ |
| APG-1252 | Osimertinib | Microtubule/ LRP1 | EGFR TKI 耐药性非 | I 期 |
| EGFR T790M |
小细胞肺癌
| APG-2575 | Ibrutinib/Rituximab | BTK/ ITK，CD20 | WM | I 期 |
| APG-2575 | Azacitidine | DNMT3A/ DNMT1 | 急性髓性白血病 | I 期 |
| APG-2575 | Lenalidomide / | CRBN，ANXA1/ NOS2/ | 复发或难治性 MM | I/II 期 |
| Dexamethasone | NR1I2/ NR3C1/ NR0B1 | |||
| APG-2575 | Azacitidine | DNMT3A/ DNMT1 | R/R AML | I/II 期 |
| APG-2575 | APG-115 | MDM2/ p53 | R/R T 细胞幼淋巴细 | II 期 |
| APG-2575 | Ibrutinib/Rituximab | BTK/ ITK，CD20 | 胞白血病 | I/II 期 | |
| R/R CLL/SLL | |||||
| S65487 | Azacitidine | DNMT3A/ DNMT1 | 急性髓性白血病 | I/II 期 | |
| S65487 | S64315 | Mcl-1 | HM | I 期 | |
| AZD0466 | Voriconazole | CYP51A1 | HM | I/II 期 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 43 | ||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||||
| BGB-11417 | Dexamethasone | ANXA1/ NOS2/ NR1I2/ | R/R MM | I/II 期 |
NR3C1/ NR0B1
| BGB-11417 | Zanubrutinib | BTK | 成熟 B 细胞恶性肿 | I 期 |
| BGB-11417 | 阿扎胞苷、泊沙康唑 | DNMT3A/ DNMT1， | 瘤 | I/II 期 |
| 急性髓性白血病， | ||||
| CYP51A1 | MDS，骨髓增生异 |
常/骨髓增生性肿瘤
资料来源：药智网，天风证券研究所注：CLL：慢性淋巴细胞白血病 AML: 急性髓细胞白血病 SLL：小淋巴细胞淋巴瘤 MDS：骨髓增生异常综合征 MM：多发性骨
髓瘤 WM：华氏巨球蛋白血症 HM：血液系统恶性肿瘤 R/R：复发/难治性
2.2.2.自研 BCL-2 抑制剂 BGB-11417 已开展多个适应症的临床试验
百济神州积极布局 Bcl-2 领域，正在开展单药与联用多条在研管线。BGB-11417 是一种 Bcl-2 抑制剂。目前该药物已在澳大利亚，中国开展临床试验，用于治疗急性髓性白血病、成熟 B 细胞恶性肿瘤等适应症。公司还将开展 BGB-11417 联合 BTK 抑制剂泽布替尼的相 关临床试验。
表 28：BGB-11417 临床进展
| 试验药物 | 适应症 | 研究 | 临床阶段 | 实验地区 |
| 联合阿扎胞苷、泊沙康唑 | AML，MDS，骨髓增生异常/骨髓 | NCT04771130 | I/II 期 | 全球 |
增生性肿瘤 1L
| 联合 zanubrutinib | 成熟 B 细胞恶性肿瘤 2L | NCT04277637 | I 期 | 全球 |
| 联合 Dexamethasone 对比联合 | R/R MM 2L | NCT04973605 | I/II 期 | 全球 |
Dexamethasone+Carfilzomib
| 单药 | 成熟 B 细胞恶性肿瘤 2L | NCT04883957 | I 期 | 中国 |
资料来源：ClinicalTrials.gov，天风证券研究所，注：MM：多发性骨髓瘤 MDS：骨髓增生异常综合征 AML: 急性髓性白血病 R/R：复发/难治性
BGB-11417 有望克服耐药性，具备 Best-In-Class 潜力。体外蛋白结合实验和肿瘤细胞生 长抑制实验显示，相比于维奈托克，BGB-11417 对 Bcl-2 的亲和力更高，对肿瘤抑制所需 药物浓度更低，表明 BGB-11417 对肿瘤生长抑制的有效性高于维奈托克。
表 29：BGB-11417 与维奈托克活性对比
| 试验 | BGB-11417 | 维奈托克 | |
| 靶点相关活性验证 | SPR 结合实验，KD（nM） | 0.035 | 1.3 |
| RS4；11 细胞生长实验，IC50（nM） | 0.42 | 3.4 |
资料来源：insight，天风证券研究所
另一项动物试验表明，BGB-11417 在两种野生型和 Bcl-2-G101V 异种移植模型中，均比 维奈托克表现出更高的抗肿瘤活性。以上数据均表明该药物在治疗 Bcl-2 突变相关肿瘤疾 病的有效性。因此，BGB-11417 有望克服其他 Bcl-2 抑制剂的耐药性问题。
图 36：BGB-11417 在 Bcl-2-G101V 异种移植模型中的表现
资料来源：百济神州官网，天风证券研究所
此外，根据 GLP 动物毒性研究，科研人员在高于 30 倍预测患者治疗剂量的实验中，没有
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
观测到该药物明显的毒性，表明该药物良好的安全性。
2.2.3.PI3Kδ抑制剂市场快速增长，自研 BGB-10188 肝毒性更小具有差异化优势
PI3K（磷脂酰肌醇-3 激酶）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，在细胞增殖、分化、凋亡以及 血管生成过程中发挥着重要的调节功能。研究表明，PI3K 在多数肿瘤中都表现出过度激 活的状态。PI3K 可以分为三类，I 类 PI3K 是研究最为广泛的一种 PI3K。PI3Kδ 抑制剂就是 靶向 PI3K 催化亚基 δ 的一种抑制剂，其免疫细胞和血液细胞中，参与 B 细胞 BCR 信号转 导，因此 PI3Kδ 抑制剂可直接作用于淋巴瘤细胞，抑制 Akt 磷酸化，诱导细胞凋亡。也可 以改变肿瘤免疫环境，降低 Treg 细胞抑制功能，增强 CD8+T 细胞活性，从而杀死实体 瘤细胞。
图 37：PI3K 机制图
资料来源：Nature，天风证券研究所
目前，全球范围内共 4 款 PI3Kδ 抑制剂获批，中国暂无药物上市。全球上市的分别是吉 列 德 的 艾 代 拉 里 斯 （ Idelalisib ）、 拜 耳 的 库 潘 尼 西 、 Secura Bio 的 duvelisib 、 TG Therapeutics 的口服 PI3Kδ和 CK1ε双靶点抑制剂 Umbralisib。其中吉列德生产的 Idelalisib 最早获批上市，但该药物伴有安全性问题，上市时带有 4 项黑框警告。由于安 全性问题，Idelalisib 销售额不佳，2020 年销售额 7200 万美元，较 2019 年降幅达 30%。拜耳的库潘尼西（copanlisib）对 PI3Kδ 以及 PI3Kα 异构体均有抑制作用，治疗复发性滤 泡性淋巴瘤适应症于 2017 年获得 FDA 批准在美国上市，并于 2021 年 3 月获中国 NMPA NDA 受理，有望成为中国首款上市的 PI3Kδ 抑制剂。Secura Bio 的 duvelisib 存在安全性 问题，被 FDA 给予黑框警告。石药集团目前已获该药物在中国的独家授权。
表 30：全球上市的 PI3Kδ 抑制剂
| 公司 | 药物 | 商品名 | 适应症 | 获批时间 |
| 吉列德 | 艾代拉里斯 | ZYDELIG® | 复发性 CLL、复发性 FL、复发性 SLL | 2014.7 |
| 拜耳 | 库潘尼西 | ALIQOPA® | 复发性 FL | 2017.9 |
| Secura Bio | duvelisib | COPIKTRA® | R/R CLL/SLL、 | 2018.9 |
R/R FL
| TG | Umbralisib | UKONIQ® | R/R MZL、R/R FL | 2021.2 |
| Therapeutics， |
| Inc. |
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所，注：CLL：慢性淋巴细胞白血病 SLL：小淋巴细胞淋巴瘤 FL：滤泡性淋巴瘤 MZL：边缘区淋巴瘤 R/R：复发/难治性
全球多种 PI3Kδ 处于临床阶段，覆盖多种血液瘤适应症。药企积极布局 PI3Kδ 抑制剂领 域，多家企业联合开发。除去已经上市的几种 PI3Kδ 抑制剂，信达生物和因塞特医疗联 合开发的 parsaclisib/INCB050465 与协和麒麟和 MEI Pharma 联合开发的 zandelisib/ME-
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
401 目前已经开展了临床 III 期试验，进展较快。
表 31：全球临床阶段 PI3Kδ 抑制剂
| 公司 | 药品 | 临床阶段 | 适应症 |
| 因塞特医疗/信达生物 | parsaclisib/INCB050465/IBI376 | III 期 | R/R FL、DLBCL、MCL、R/R MZL |
| 协和麒麟/MEI Pharma | zandelisib/ME-401 | III 期 | FL、MZL |
| Novartis | leniolisib/ CDZ173 | II /III 期 | 原发性干燥综合征,激活的 PI3Kδ 综合征 |
（APDS）2L
| Rhizen Pharmaceuticals/ 同 | tenalisib/ RP6530 | II 期 | CLL/SLL、FL、MZL、LPL/WM、其他恶性血 |
| 润生物 | 液瘤 | ||
| 正大天晴 | TQ-B3525 | II 期 | R/R FL、MCL、DLBCL、PTCL、R/R 晚期子 |
宫内膜癌、R/R 宫颈癌和卵巢癌
| 璎黎药业 | linperlisib/ YY-20394 | II 期 | R/R FL 2L |
| 圣和药业 | SHC014748M | II 期 | R/R FL、R/R MZL、R/R PTCL、CLL/SLL |
| 和记黄埔 | HMPL-689 | II 期 | R/R MZL、R/R FL |
| 阿斯利康 | ACP-319 | I/II 期 | B 细胞恶性肿瘤、R/R CLL |
| Karus Therapeutics | KA-2237 | I 期 | B 细胞淋巴瘤 |
| iOnctura | IOA-244 | I 期 | 晚期/转移性实体瘤、晚期/转移性 NHL |
| 百济神州 | BGB-10188 | I/II 期 | CLL、SLL、FL、MZL、MCL、弥漫性大 B 细 |
| 胞淋巴瘤、晚期实体瘤、非小细胞肺癌、 |
| 转移性黑色素瘤 |
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州招股书，天风证券研究所，注：FL：滤泡性淋巴瘤 MZL：边缘区淋巴瘤 SLL：小淋巴细胞淋巴瘤 MCL：套细胞淋巴瘤
NHL：非霍奇金淋巴瘤 CLL：慢性淋巴细胞白血病 LPL/WM：淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症 PTCL：外周 T 细胞淋巴瘤 DLBCL：弥漫性大 B 细胞淋淋巴瘤
R/R：复发/难治性
中国多款 PI3Kδ 处于 NDA 或临床阶段。适应症主要覆盖复发/难治性滤泡性淋巴瘤、复发
/难治性边缘性淋巴瘤。
表 32：中国临床阶段 PI3Kδ 抑制剂
| 公司 | 药品 | 临床阶段 | 适应症 |
| 拜耳 | copanlisib | NDA | R/R FL |
| 璎黎药业 | linperlisib/YY-20394 | NDA | R/R FL |
| 石药集团 | duvelisib | NDA | R/R FL |
| 信达生物 | parsaclisib/IBI376 | II 期 | R/R FL、R/R MZL |
| 圣和药业 | SHC014748M | II 期 | R/R FL、R/R MZL、R/R PTCL |
| 正大天晴 | TQ-B3525 | II 期 | R/R FL、乳腺癌、MCL |
| 和记黄埔 | HMPL-689 | II 期 | 成熟 B 细胞淋巴瘤、R/R MZL 和 FL |
| 东阳光药业 | HEC89736PTSA·0.5H2O | I 期 | R/R B 细胞血液肿瘤 |
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州招股书，天风证券研究所，注：FL：滤泡性淋巴瘤 MZL：边缘区淋巴瘤 MCL：套细胞淋巴瘤 PTCL：外周 T 细胞淋巴瘤
R/R：复发/难治性
临床结果有效，安全性有待提升。全球各项 PI3Kδ 抑制剂的临床结果显示，PI3Kδ 抑制剂 可有效治疗各种血液瘤。单药治疗和药物联用实验中都表现出较好的临床结果。但是 PI3Kδ 抑制剂安全性有待提升，部分药物在使用会对肝脏造成严重的损伤。
表 33：全球 PI3Kδ 抑制剂主要临床试验结果
| 药物 | 适应症 | 研究 | 研究阶 | 实验地 | 人数 | 主要结果 | 数据来源 |
| 段 | 区 | ||||||
| 艾代拉里 | 复发性 CLL 2L | NCT0153951 | III 期 | 全球 | 220 | mPFS 19.4 vs 6.5 HR 0.15 | 药品说明书 |
| 斯 | 2 | ORR 83.6% vs 15.5% | |||||
| 艾代拉里 | 滤泡性 B 细胞 NHL | NCT0128242 | II 期 | 全球 | 72 | ORR 54% CR 8% PR 46% | 药品说明书 |
| 斯 | 2L | 4 | |||||
| 艾代拉里 | SLL 2L | NCT0128242 | II 期 | 全球 | 26 | ORR 58% PR 58% | 药品说明书 |
| 斯 | 4 | ||||||
| 库潘尼西 | 复发惰性 B 细胞 NHL | NCT0236704 | III 期 | 全球 | 652 | 中位数随访 19.2 月，mPFS | Lancet |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 46 | ||||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||
| 2L | 0 | 21.5 vs 13.8 | Oncol. |
| . 2021 | |||||||
| duvelisib | 复发或难治性 | NCT0200452 | III 期 | 全球 | 319 | mPFS 16.4 vs 9.1,HR 0.4;ORR | 药品说明书 |
| CLL/SLL 2L | 2 | 78% vs 39% PR 78% vs 39% | |||||
| duvelisib | 难治性惰性 NHL 2L | NCT0188280 | II 期 | 全球 | 129 | ORR 42% CR 1% PR 41%; 6 个 | 药品说明书 |
| 月 DOR 率 43%，12 个月 | |||||||
| 3 | |||||||
| DOR 率 17% | |||||||
| Umbralisib | MZL 2L | NCT0279358 | II/III 期 | 全球 | 69 | 中位数随访 20.3 月，ORR | 药品说明书 |
| 49% CR 16% PR 33%；mDOR | |||||||
| 3 | |||||||
| 未到达 | |||||||
| Umbralisib | FL 2L | NCT0279358 | II/III 期 | 全球 | 117 | ORR 43% CR 3.4% PR 39% ； | 药品说明书 |
| 中位数随访 20.1 月，mDOR | |||||||
| 3 | |||||||
| 11.1 月 | |||||||
| tenalisib/R | 复发/难治性 CLL 2L | NCT0420405 | II 期 | 全球 | 21 | 中位数随访 7 月 ORR | ClinicalTrail |
| 33.3%，mPFS 6.7 月，mDOR | |||||||
| P6530 | 7 | s.gov | |||||
| 4.7 月 | |||||||
| tenalisib/R | 复发/难治性惰性 | NCT0371157 | II 期 | 全球 | 20 | 中位数随访 7 月，ORR | ClinicalTrail |
| P6530 | NHL 2L | 8 | 5.3%，PFS 3.8 月 | s.gov |
资料来源：ClinicalTrails.gov，药品说明书，Lancet Oncol. 2021，百济神州招股书，天风证券研究所，注：CLL：慢性淋巴细胞白血病 FL：滤泡性淋巴瘤 SLL：小淋
巴细胞淋巴瘤 MZL：边缘区淋巴瘤 NHL：非霍奇金淋巴瘤
百济神州的 BGB-10188 靶点选择性更强，安全性更高。BGB-10188 是百济神州研发的一 款 PI3Kδ 抑制剂，目前，公司正在澳大利亚开展一期临床试验，检测 BGB-10118 单药治 疗及联合替雷利珠单抗或泽布替尼治疗 B 细胞恶性肿瘤或实体瘤的有效性及安全性。根 据其在 2021 年 AARC 年会上公布的结果，在体内，BGB-10188 针对 PI3Kδ 的 IC50 达到 1.7-16nM，远超过其他亚基，表现出极强的选择性。仅采用 10mg/kg 的剂量也可以在小 鼠药效学 (PD)实验中更好的抑制靶标活性。同时，该药物在 B 细胞淋巴瘤异种移植模型 中也表现出显著的抗肿瘤效果，并且相较于其他 PI3Kδ 抑制剂，具有更低的肝毒性，具 有差异化优势。
表 34：BGB-10188 临床进展
| 适应症 | 研究 | 临床阶段 | 实验地区 | 试验药物 | 临床阶段 |
| CLL、SLL、FL、MZL、MCL、弥漫 | NCT04282018 | I/II 期 | 澳大利亚 | 单药/联合泽布 | 招募中 |
| 性大 B 细胞淋巴瘤、晚期实体瘤、 | 替尼或替雷利珠 | ||||
| 非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤 | 单抗 |
2L
资料来源：ClinicalTrials.gov，百济神州招股书，天风证券研究所，注：FL：滤泡性淋巴瘤 MZL：边缘区淋巴瘤 SLL：小淋巴细胞淋巴瘤 MCL：套细胞淋巴瘤 CLL：
慢性淋巴细胞白血病
2.3.通过授权引入的方式，快速搭建 FIC 潜力药物的研究矩阵
百济神州在血液瘤领域通过授权引进的方式布局了 CD70、CD33、FLT3 以及 MCL-1 等 多个具有潜力的靶点。目前百济神州与 Seagen 达成了 SEA-CD70 的合作协议，获得亚洲（除日本外）、澳大利亚、新西兰等地区的商业化权益。此外，在全球范围内针对血液瘤 与安进共同开发一系列抗肿瘤药物，包括 AMG 330（靶点 CD33，BiTE）、AMG 673（靶 点 CD33, HLEBiTE）、AMG 427（靶点 FLT3, HLEBiTE）以及 AMG 176（靶点 MCL-1）等小 分子靶向药物以及双特异性 T 细胞结合抗体药物。
表 35：百济神州血液瘤主要早期临床管线布局
| 公司 | 药品 | 靶点 | 适应症 | 临床阶段 | 合作 | |||
| 百济神州 | SEA-CD70 | CD70 | MDS、AML | I 期临床，招募中 | Seagen | |||
| 百济神州 | AMG 330 | CD33, BiTE | 恶性髓系血液病 | I 期临床，招募中 | 安进 | |||
| 百济神州 | AMG 673 | CD33, HLEBiTE | AML | I 期临床，未招募 | 安进 | |||
| 百济神州 | AMG 427 | FLT3, HLEBiTE | AML | I 期临床，未招募 | 安进 | |||
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 47 | |||||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||||
| 百济神州 | AMG 176 | MCL-1, SM（i.v.) | 恶性血液病 | I 期临床，招募中 | 安进 |
资料来源：ClinicalTrials.gov，百济神州招股书，天风证券研究所
百济神州在血液瘤潜力靶点的研发进度与 MNC 公司差距不大，与中国企业多处于第一梯 队研发进度。其中 SEA-CD70 以及 AMG176 等针对 CD70 以及 MCL-1 靶点的药物已在临 床一期研发阶段。相对于中国药企而言，血液瘤研发管线中有多个具有成为同类首创的 潜力，如 AMG 330、AMG 673 以及 AMG 176 等。下面我们就这些靶点的竞争格局，研 发进展展开介绍。
图 38：全球多个血液瘤潜力药物研发临床进展
资料来源：ClinicalTrials.gov，百济神州招股书，天风证券研究所
目前尚未有针对 CD70 靶点的药物上市，全球多家公司布局了针对该靶点的临床管线。部分公司已披露临床试验数据，其中 Argenx 和 Johnson & Johnson 联合开发的 cusatuzumab 临床结果优异，其 CR 可达到 66.6%，CR+CRi 为 82%。
目前中国靶向 CD70 的抗体药物仅有 SEA-CD70 进入临床阶段，雅科生物等其他中国药企 针对 CD70 开展了 CART 疗法的研究。百济神州获得了 SEA-CD70 在亚洲（除日本）以及 部分其他国家的独家开发和商业化权利，且于 2021 年 6 月份获得了中国的临床试验批准。
表 36：全球临床阶段 CD70 抑制剂
| 公司 | 药品 | 靶点 | 适应症 | 最高临床阶段 |
| Argenx, Johnson & Johnson | cusatuzumab | CD70 | 急性髓系白血病 | II 期临床 |
| Argenx | ARGX-110 | CD70 | 鼻咽癌；骨髓增生异常综合 | II 期临床 |
征；急性骨髓性白血病
| Allogene Therapeutics | ALLO-316 | CD70 | 急性髓系白血病；肾透明细胞 | I 期临床 |
癌
| Amgen;ImmunoGen | AMG 172 | CD70 | 肾细胞癌 | I 期临床 |
| 百时美施贵宝 | MDX-1411 | CD70 | 套细胞淋巴瘤；慢性淋巴细胞 | I 期临床 |
白血病；肾细胞癌
| 百时美施贵宝 | BMS-936561 | CD70 | 非霍奇金淋巴瘤；肾细胞癌 | I 期临床 |
| 精准生物 | C-4-29 CAR-T | BCMA、CD70 | 肾细胞癌；多发性骨髓瘤 | I 期临床 |
| CRISPR Therapeutics | CTX130 | CD70 | T 细胞淋巴瘤；肾细胞癌 | I 期临床 |
| Seagen | SGN-CD70A | CD70 | 肾细胞癌 | I 期临床 |
| Seagen | SGN-75 | CD70 | ||
| 非霍奇金淋巴瘤 | I 期临床 | |||
| Seagen | SEA-CD70 | CD70 | 骨髓增生异常综合征、急性髓 | I 期临床 |
系白血病
资料来源：ClinicalTrials.gov，百济神州招股书，天风证券研究所
百济神州引进两款针对 CD33 的药物，中国尚无其他同类临床研究阶段药物。CD33 作为 开发急性髓系白血病药物较有潜力的靶点，是一种跨膜受体，特异性表达于髓系白血病 细胞表面，也可以在一些淋巴细胞上表达。目前只有辉瑞的吉妥珠单抗奥唑米星于 2000 年上市，吉妥珠单抗奥唑米星是第一款抗体药物偶联物即 ADC 药物，2000 年获批上市，2009 年辉瑞收购惠氏，并于 2010 年由于疗效以及安全性问题全面撤市，但在 2017 年重
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
新获得上市。其它针对该靶点的药物尚处于临床试验阶段。中国药企中，目前百济神州
授权引进的两种 CD33 抗体 AMG 330 和 AMG 673，处于临床一期阶段。
表 37：CD33 抑制剂主要临床进展
| 公司 | 药品 | 靶点 | 适应症 | 最高临床阶段 |
| 辉瑞 | 吉妥珠单抗 | CD33 | 急性髓系白血病 | 2000/05 FDA 获批 |
（一度退市）
| Actinium | Lintuzumab | CD33 | 急性髓系白血病；难治性多发性骨髓瘤 | I/II 期 |
| Pharmaceuticals | AC-225 | |||
| GT Biopharma | OXS-3550 | CD33/CD16/IL-15 | 系统性肥大细胞增生症；骨髓增生异常综 | I/II 期临床 |
合征；肥大细胞性白血病；急性髓系白血
病
| Amphivena | AMV564 | CD33/CD3 | 骨髓增生异常综合征；急性髓系白血病 | I 期临床 |
| Therapeutics | VOR33 | CD33 | 急性髓系白血病 | I/II 期临床 |
| Vor Biopharma | ||||
| Alector Inc. | AL003 | CD33 | 阿尔茨海默病 | I 期临床 |
| 百济神州；安进 | AMG 330 | CD33，BiTE | 恶性髓系血液病 | I 期临床 |
| 百济神州；安进 | AMG 673 | CD33，HLEBiTE | AML | I 期临床 |
资料来源：ClinicalTrials.gov，百济神州招股书，天风证券研究所
百济神州引入的针对 FLT3 靶点的 AMG427 开展 I 期试验。FLT3 是一种受体酪氨酸激酶，
在正常造血细胞的增殖、分化和存活中发挥关键作用，FLT3 的突变与多种肿瘤特别是急
性髓性白血病（AML）密切相关，因此 FLT3 也是研究血液瘤中比较常见的靶点。目前针
对该靶点已有多款药物上市，如选择性较好的奎扎替尼，其临床结果显示 mOS 为 6.2 个
月。亚盛医药自主研发的的 FLT3 抑制剂奥雷巴替尼已于 2021 年在国内获批治疗慢性髓
系白血病，康辰药业、贝达药业以及海和药业的 FLT3 抑制剂也已进入一期临床阶段。百
济神州的 AMG427 在中国同样处于 I 期临床阶段。
表 38：已获批 FLT3 抑制剂
| 公司 | 药品 | 靶点 | 已获批主要适应症 | 首次上市日期 |
| 拜耳，Onyx | 索拉非尼 | FLT3、VEGFR3、 | 肝细胞癌、肾细胞癌、甲状腺癌等 | 美国 2005 年，中国 2006 |
| PDGFR-β、B- | 年 |
RAF、VEGFR2 等
| 辉瑞 | 舒尼替尼 | FLT3、VEGFR3、 | 肾细胞癌、胃肠道间质瘤等 | 美国 2006 年，中国 2007 |
| PDGFR-α、 | 年 |
| Ariad | 普纳替尼 | PDGFR-β等 | 急性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血 | 美国 2012 年 |
| FLT3、PDGFR、 | ||||
| FGFR 等 | 病等 | |||
| 勃林格殷格翰 | 尼达尼布 | FLT3、VEGFR3、 | 非小细胞肺癌、特发性肺纤维化等 | 美国 2014 年 |
| PDGFR-α、 |
| PDGFR-β、FGFR2 |
| 武田 | 布加替尼 | 等 | 非小细胞肺癌等 | 美国 2017 年 |
| FLT3、ROS、 |
IGF1R、EGFR、
ALK 等
| 诺华 | 米哚妥林 | FLT3、PDGFR- | 肥大细胞白血病、急性髓系白血病等 | 美国 2017 年 |
| β、PKC-α、 |
| 安斯泰来 | 吉瑞替尼 | VEGFR2、KIT 等 | 急性髓系白血病 | 美国 2018 年，中国 2021 |
| FLT3 |
年
| 第一三共 | 奎扎替尼 | FLT3 | 急性髓系白血病 | 日本 2019 年 | |
| 第一三共 | 培西达替 | FLT3、AKT1、 | 腱鞘巨细胞瘤 | 美国 2019 年 | |
| 尼 | CSF1R、KIT | ||||
| 新基 | 菲卓替尼 | FLT3、JAK2 | 骨髓纤维化 | 美国 2019 年 | |
| 亚盛医药 | 奥雷巴替 | FLT3、BCR-ABL、 | 慢性髓系白血病 | 中国 2021 年 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 49 | ||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | ||||
| 尼 | BCL-2 等 | |||
| CTI BioPharma | 帕克替尼 | FLT3、JAK2 | 骨髓纤维化 | 美国 2022 年 |
资料来源：药渡数据库，各公司官网，天风证券研究所
表 39：中国临床阶段 FLT3 抑制剂
| 公司 | 药品 | 靶点 | 适应症 | 临床阶段 |
| 百济神州； | AMG | FLT3、HLEBiTE | AML | I 期临床，2018/5/30，未招募 |
| 安进 | 427 | |||
| 康辰药业 | KC1036 | FLT3、VEGFR-2、 | 晚期复发或转移性实体瘤 | I 期临床，2020/5 |
| 贝达药业 | MRX28 | Axl | 晚期实体瘤 | I 期临床，2020/7 |
| MER、FLT3 |
43
| 海和药业 | HH301 | FLT3、TRK、Axl | 晚期实体瘤 | I 期临床，2021/5，尚未招募 |
| 34 |
资料来源：ClinicalTrials.gov，百济神州招股书，天风证券研究所
百济神州引进一款针对 MCL-1 的抑制剂，中国尚无其他同类临床研究阶段药物。MCL-1 蛋白是 BCL-2 蛋白家族中重要的抗凋亡蛋白成员之一，与血液肿瘤的发生发展密切相关，甚至可导致肿瘤 细胞对化疗药物产生耐药性，因此 MCL-1 也是抗肿瘤药物研发的重点靶点之一。以 MCL-1 作为靶 点的药物目前尚无获批，全球范围内仅有诺华、艾伯维以及吉利德大型药企有项目处于临床开发阶 段。在中国，仅有百济神州引进自安进的 AMG 176 处于一期临床阶段。
表 40：全球临床阶段 MCL-1 抑制剂
| 公司 | 药品 | 靶点 | 适应症 | 临床阶段 |
| Novartis ; Servier | S64315 | MCL-1 | 多发性骨髓瘤; 急性髓系白血 | I/II 期临床，2021/2/17，招募中 |
病; 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤
| AbbVie | ABBV-467 | MCL-1 | 多发性骨髓瘤 | I 期临床，2020/5/19，终止 |
| Gilead Sciences | GS-9716 | MCL-1 | 实体瘤 | I 期临床，2021/9/15，招募中 |
资料来源：ClinicalTrials.gov，百济神州招股书，天风证券研究所
3.实体瘤：替雷利珠单抗奠定免疫治疗基础，自研 TIGIT 抑制 剂有望成为下一个免疫治疗重磅产品
3.1.PD-1 品种已成为肿瘤免疫治疗基石，适用人群随临床拓展持续增长
3.1.1.PD-1 奠定肿瘤免疫治疗的基础，市场规模持续增长
程序性死亡受体 1（programmed cell death 1, PD-1）是在肿瘤微环境中调控免疫抑制的 关键因子，其在与肿瘤细胞上表达的配体 PD-L1 结合后可以抑制 T 细胞的增殖和相关细 胞因子的分泌，从而使得癌细胞逃脱免疫系统的攻击。通过靶向抑制免疫细胞上的 PD-1 受体或者肿瘤细胞上的 PD-L1 配体，可以恢复机体内 T 细胞的免疫功能，从而让患者可 以通过自身的免疫系统清除肿瘤。
图 39：PD-1 作用机制
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：Topalian S L 等，Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy，Science，天风证券研究所
PD-1/PD-L1 药物广谱有效的特点，使得靶向 PD-1/PD-L1 的抗肿瘤药物迅速成为肿瘤领 域的重磅产品。在中国和美国获批上市销售的 PD-1/PD-L1 类药品均获批多项适应症，适 用于治疗多种癌症。
表 41：已获批的 PD-1/PD-L1 免疫抑制剂适应症
| FDA 批准 | NMPA 批准 |
| 霍奇金淋巴瘤 | 霍奇金淋巴瘤 |
| 鳞状非小细胞肺癌 | 鳞状非小细胞肺癌 |
| 非鳞状非小细胞肺癌 | 非鳞状非小细胞肺癌 |
| 胃癌 | 胃癌 |
| 肝癌 | 肝癌 |
| 食管鳞癌 | 食管鳞癌 |
| 鼻咽癌 | 鼻咽癌 |
| 头颈鳞癌 | 头颈鳞癌 |
| 结直肠癌 | 结直肠癌 |
| 尿路上皮癌 | 尿路上皮癌 |
| 黑色素瘤 | 黑色素瘤 |
| 乳腺癌 | 非上皮样恶性胸膜间皮瘤 |
| merkel 细胞癌 | (dMMR)的晚期实体瘤 |
| B 细胞淋巴癌 |
肾细胞癌
| 子宫癌 |
MSI-H/dMMR 的癌症
| 高肿瘤突变负担（TMB-H）实体瘤 |
恶性胸膜间皮瘤
| 皮肤鳞状细胞癌 |
子宫内膜癌
| 三阴乳腺癌 |
资料来源：百济神州招股书，弗若斯特沙利文分析，天风证券研究所
截止 2021 年 12 月 22 日，FDA 已批准 4 款 PD-1 单抗：默沙东的帕博利珠单抗、百时美 施贵宝的纳武利尤单抗、赛诺菲/再生元的西米普利单抗、葛兰素史克制药的 Dostarlimab 和 3 款 PD-L1 单抗：默克雪兰诺/辉瑞的阿维单抗、罗氏的阿替利珠单抗和阿斯利康的度 伐利尤单抗用于治疗多种癌症。NMPA 已批准 8 款 PD-1 单抗：百时美施贵宝的纳武利尤 单抗、默沙东的帕博利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗、恒 瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗、康方生物与正大天晴联合获批的派
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 51 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
安普利单抗、誉衡药业与药明生物联合获批的赛帕利单抗和 4 款 PD-L1 单抗：阿斯利康
的度伐利尤单抗、罗氏的阿替利珠单抗、基石药业的舒格利单抗、康宁杰瑞/先声药业/思
路迪药业联合获批的恩沃利单抗。
表 42：FDA 批准 PD-(L)1 产品及适应症
| 通用名 | 商品名 | 公司 | 首次获批时间 | 获批适应症 |
| PD-1 单抗 |
| 黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈鳞癌、经 |
| 帕博利珠单抗 | KEYTRUDA | 默沙东 | 2014.9 | 典型霍奇金淋巴瘤、原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤、尿路上 |
| 皮癌、MSI-H/dMMR 的癌症、胃癌、食管癌、宫颈癌、 | ||||
| pembrolizumab | 肝细胞癌、Merkel 细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、高 |
| 肿瘤突变负担（TMB-H）实体瘤、皮肤鳞状实体瘤、三 |
| 纳武利尤单抗 | OPDIVO | 百时美施贵 | 2014.12 | 阴乳腺癌 |
| 黑色素瘤、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞 | ||||
| 癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、 | ||||
| nivolumab | 宝 | |||
| MSI-H/dMMR 结直肠癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌 | ||||
| 西米普利单抗 | LIBTAYO | 再生元/ | 2018.9 | 皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、非小细胞肺癌 |
| cemiplimab | 赛诺菲 | |||
| Dostarlimab | JEMPERLI | 葛兰素史克 | 2021.4 | 复发性/晚期子宫内膜癌、错配修复缺陷（dMMR）型实 |
| 制药 | 体瘤 |
| PD-L1 单抗 | ||||
| 阿替利珠单抗 | TECENTRIQ | 罗氏 | 2016.5 | 非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、 |
| atezolizumab | 黑色素瘤 | |||
| 阿维单抗 | BAVENCIO | 默克雪兰诺 | 2017.3 | Merkel 细胞癌、尿路上皮癌、 |
| avelumab | /辉瑞 | 肾细胞癌 | ||
| 度伐利尤单抗 | IMFINZI | 阿斯利康 | 2017.5 | 非小细胞肺癌、小细胞肺癌 |
| durvaluma |
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州公司招股书，天风证券研究所，注：截至 2021 年 9 月 30 日
表 43：NMPA 批准 PD-(L)1 单抗及适应症
| 通用名 | 商品 | 公司 | 获批时间 | 适应症 |
名
| PD-1 单抗 | ||||||
| 纳武利尤单抗 | 欧狄 | 百时 | 2018.6 | 局部晚期/转移性非小细胞肺癌 | ||
| 沃 | 美施 | 2019.10 | 复发性/转移性头颈部鳞癌 | |||
| 贵宝 | 2020.3 | 胃或胃食管连接部腺癌 | ||||
| 2021.6 | 不可切除/初治非上皮样恶性胸膜间皮瘤 | |||||
| 2021.8 | 晚期/转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌 | |||||
| 帕博利珠单抗 | 可瑞 | 默沙东 | 2018.7 | 不可切除/转移性黑色素瘤 | ||
| 达 | 2019.3 | 转移性非鳞状非小细胞肺癌 | ||||
| 2019.10 | 非小细胞肺癌 | |||||
| 2019.11 | 转移性鳞状非小细胞肺癌 | |||||
| 2020.6 | 局部晚期/转移性食管鳞状细胞癌 | |||||
| 2020.12 | ||||||
| 复发/转移性头颈部鳞状细胞癌 | ||||||
| 2021.6 | MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌 | |||||
| 2021.9 | ||||||
| 晚期食管癌 | ||||||
| 特瑞普利单抗 | 拓益 | 君实 | 2018.12 | 不可切除/转移性黑色素瘤 | ||
| 生物 | 2021.2 | 二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌 | ||||
| 2021.4 | 局部晚期或转移性尿路上皮癌 | |||||
| 2021.11 | 局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗 | |||||
| 信迪利单抗 | 达伯 | 信达 | 2018.12 | 复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤 | ||
| 舒 | 生物/ | 2021.2 | 非鳞状非小细胞肺癌 | |||
| 礼来 | 2021.6 | 局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 | ||||
| 2021.6 | 不可切除或转移性肝细胞癌 | |||||
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 52 | |||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||||
| 卡瑞利珠单抗 | 艾瑞 | 恒瑞 | 2019.5 | 复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤 | |
| 卡 | 医药 | 2020.3 | 晚期肝细胞癌 | ||
| 2020.6 | 不可手术切除的局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌 | ||||
| 2020.6 | |||||
| 局部晚期/转移性食管鳞状细胞癌 | |||||
| 2021.4 | 晚期鼻咽癌 | ||||
| 2021.6 | |||||
| 局部复发或转移性鼻咽癌 | |||||
| 2021.12 | 晚期食管鳞癌 | ||||
| 2021.12 | 晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 | ||||
| 替雷利珠单抗 | 百泽 | 百济 | 2019.12 | 复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤 | |
| 安 | 神州 | 2020.4 | 局部晚期/转移性尿路上皮癌 | ||
| 2021.1 | |||||
| 晚期鳞状非小细胞肺癌 | |||||
| 2021.6 | 晚期非鳞状非小细胞肺癌 | ||||
| 2021.6 | 肝细胞癌 | ||||
| 2022.1 | |||||
| 局部晚期或转移性非小细胞肺癌 | |||||
| 2022.3 | 不可切除/MSI-H/dMMR 晚期实体瘤 | ||||
| 派安普利单抗 | 安尼 | 康方生物/ | 2021.8 | 复发或难治性(r/r)经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL) | |
| 可 | 正大天晴 | ||||
| 赛帕利单抗 | 妥誉 | 誉衡药业/ | 2021.8 | 复发或难治性(r/r)经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL) | |
| 药明生物 |
| PD-L1 单抗 | ||||
| 度伐利尤单抗 | 英飞 | 阿斯 | 2019.12 | 不可切除 III 期非小细胞肺癌 |
| 2021.7 | ||||
| 凡 | 利康 | 广泛期小细胞肺癌 | ||
| 阿替利珠单抗 | 泰圣 | 罗氏 | 2020.2 | 广泛期小细胞肺癌 |
| 奇 | 2020.10 | 不可切除肝细胞癌 | ||
| 2021.4 | ||||
| 转移性非小细胞肺癌 | ||||
| 2021.6 | 转移性非鳞非小细胞肺癌 | |||
| 舒格利单抗 | 择捷 | 基石 | 2021.12 | 转移性非鳞状非小细胞肺癌 |
| 美 | 药业 | 2021.12 | 转移性鳞状非小细胞肺癌 | |
| 恩沃利单抗 | 恩维 | 康宁杰瑞/ | 2021.11 | 既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复 |
| 达 | 先声药业/ | 功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤 |
| 思路迪医 |
| 药 |
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州招股书，各公司官网，天风证券研究所
根据弗若斯特沙利文预测，全球 PD-1/PD-L1 单抗药物市场规模长期呈上升趋势，2016
年至 2020 年全球 PD-1/PD-L1 市场规模年复合增长率达 46.3%，预计 2027 年将达到峰值
644 亿美元。
图 40：全球 PD-1/PD-L1 单抗市场规模（2016-2030E，单位：亿美元）
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 53 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||||||
| 700 600 500 400 300 200 100 0 | |||||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：药融云，各公司官网，天风证券研究所
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州招股书，天风证券研究所，注：
框内为国产品种
3.1.2.中国多家药企 PD-1 品种已在多个大适应症一线治疗进入商业化阶段，有望持续放 量
一线 PD-1 联合化疗的治疗手段在多个癌症的应用中已进入商业化阶段。多家药企 PD-(L) 1 单抗布局多个适应症的一线治疗领域，其中鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、食管癌、胃癌以及肝癌是发病率较高的五大癌症种类。根据 2020 年 WHO 最新发布的中 国癌症新发人数统计，五项适应症对应人群数量约 180 万，占整体癌症新发人数接近 40%。随一线适应症获批上市，PD-1 品种适用人群数量有望进一步增长。
图 44：2020 年中国癌症新发病例占比
资料来源：WHO，天风证券研究所
目前各家药企在 NSCLC 适应症领域研发进度相对较快。1）鳞状 NSCLC 适应症：百济神 州的替雷利珠单抗和信达生物的信迪利单抗已纳入 2021 年医保目录，恒瑞医药的卡瑞利 珠单抗、基石药业的舒格利单抗已获批，康方生物的派安普利单抗、复宏汉霖的斯鲁利 单抗及君实生物的特瑞普利单抗的上市申请已获得受理；2）非鳞状 NSCLC：恒瑞医药、百济神州和信达生物已获批并纳入医保，基石药业亦于近期获批。
表 44：多家药企 PD-(L)1 在中国主要癌种一线适应症研发/上市进度
| ||||||||||||||||
| 君实生物 | 特瑞普利单抗 | 2018.12 | 一线联合（NDA） | 一线联合（NDA） | 一线联合（NDA） | 一线联合（III 期） | ||||||||||
| 信达生物 | 信迪利单抗 | 2018.12 | 一线联合获批（新进医保） | 一线联合获批（新 进医保） | 一线联合（NDA） | 一线联合（NDA） | 一线联合获批（新 进医保） | |||||||||
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 55 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
| 恒瑞医药 | 卡瑞利珠单抗 | 2019.5 | 一线联合获批（纳入医保） | 一线联合获批（未 纳入） | 一线联合获批（未纳入） | 一线联合（III 期） | 一线联合（III 期） |
| 百济神州 | 替雷利珠单抗 | 2019.12 | 一线联合获批（新进医保） | 一线联合获批（新 进医保） | 一线联合（III 期） | 一线联合（III 期） | 一线联合（III 期） |
| 康方生物 | 派安普利单抗 | 2021.8 | 一线联合（III 期） | 一线联合（NDA） | 一线联合（III 期） | ||
| 基石药业 | 舒格利单抗 | 2021.12 | 一线联合获批（未纳入） | 一线联合获批（未 纳入） | 一线联合（III 期） | 一线联合（III 期） | |
| 复宏汉霖 | 斯鲁利单抗 | 一线联合（III 期） | 一线联合（NDA） | 一线联合（III 期） | 一线联合（II 期） |
资料来源：药智网，insight，各公司官网，新浪医药，天风证券研究所，截止至 2021 年 12 月 31 日
3.1.3.PD-1 发展方向 1：联用/双抗拓展适用人群，术后辅助/新辅助延长用药周期
尽管 PD-1/PD-L1 药物在肿瘤治疗领域已经取得了重大突破，但平均仅有 20%的肿瘤患者 对 PD-1/PD-L1 药物有所响应，如何提高患者对免疫治疗的响应比例的问题急需解决。通 过联用药物或双抗技术有望进一步提高响应比例，目前联用开发思路已成研发主流。全 球针对联用开展的临床试验数量逐年增多，联用药物靶点选择众多。常用的策略包括联 合化疗增强肿瘤抗原的释放和呈递、联合肿瘤趋化因子增强 T 细胞肿瘤浸润、联合肿瘤 代谢产物相关药物逆转 TME 免疫抑制、联合免疫检查点抑制剂增强 T 细胞免疫应答等。
图 45：PD-1/PD-L1 各种联用策略
资料来源：Funda M 等，Enhancing anti-tumour efficacy with immunotherapy combinations，The Lancet，天风证券研究所 2019 年，PD-1/PD-L1 的联用治疗方案数量就已经超过了单药治疗方案的 3 倍。近两年 来，联用药物更是不断增多。目前在所有的联用方案中，VEGF/VEGFR 靶向药物、化疗治 疗方案以及 CTLA-4 靶向药物是与 PD-1/PD-L1 联用最多的三种组合，并且随 TIGIT、LAG3 等新兴联用方案披露数据，联用潜力亦逐渐得到验证。 | ||
| 图 46：PD-1/PD-L1 联用的临床管线数量 | 图 47：和 PD-1/PD-L1 联用的主要药物靶点 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 56 | |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：Upadhaya S 等，Combinations take centre stage in PD1/PDL1 inhibitor，ClinicalTrials.gov，Nature Reviews Drug Discovery，天风证券研究所
资料来源：Upadhaya S 等，Combinations take centre stage in PD1/PDL1 inhibitor，ClinicalTrials.gov，Nature Reviews Drug Discovery，天风证券研究所
对比 PD-1/PD-L1 抑制剂或其他药物的单药治疗方案，多项联用方案表现出高的响应率，
ORR 均有显著改善。
表 45：部分 PD-1/PD-L1 抑制剂联用方案临床结果
| PD-(L)1 药物 | 联用药物 | 联用靶点 | 适应症 | 主要临床结果 | 研究名 |
| 纳武利尤单抗 | 伊匹木单抗 | CTLA-4 | 黑色素瘤 | OR 6.35(ORR 58% vs 19%) (HR 0.42) | CheckMate 067 |
(NCT01844505)
| 纳武利尤单抗 | 伊匹木单抗 | CTLA-4 | MSI-H/dMMR 结 | ORR 55% | CheckMate 142 |
| (NCT02060188) | |||||
| 直肠癌 | |||||
| 纳武利尤单抗 | 伊匹木单抗 | CTLA-4 | 肾细胞癌 | ORR 42% vs 27%, p<0.001(HR 0.82) | CheckMate 214 |
(NCT02231749)
| 纳武利尤单抗 | 伊匹木单抗 | CTLA-4 | 无 EGFR 或 ALK 突 | ORR 35.9% vs 30.0% | CheckMate 227 |
| (NCT02477826) | |||||
| 变 PD-L1 阳性非 |
| 纳武利尤单抗 | 伊匹木单抗 | CTLA-4 | 小细胞肺癌 | ORR 40% vs 43% (HR 1.0) | CheckMate 743 |
| 恶性胸膜间皮瘤 |
(NCT02899299)
| 纳武利尤单抗 | 伊匹木单抗 | CTLA-4 | 肝细胞癌 | ORR 32% | CheckMate 040 |
| 纳武利尤单抗 | relatlimab | LAG-3 | 黑色素瘤 | mPFS 10.1 个月 vs 4.6 个月 | (NCT01658878) |
| RELATIVITY-047 | |||||
| (NCT03470922) | |||||
| (HR 0.75，p=0.006) | |||||
| 帕博利珠单抗 | 培美曲塞+卡 | 无 EGFR 或 ALK 突 | ORR 47.6% vs 18.9%, p<0.001(HR | KEYNOTE-189 | |
| 铂 | 变非鳞状非小细 | 0.48) | (NCT02578680) |
| 帕博利珠单抗 | 卡铂+紫杉醇 | 胞肺癌 | ORR 57.9% vs 38.4% (HR 0.56) | KEYNOTE-407 |
| 鳞状非小细胞肺 | ||||
| (NCT02775435) | ||||
| /白蛋白结合 | 癌 |
型紫杉醇
| 帕博利珠单抗 | 紫杉醇/白蛋 | PD-L1 阳性三阴 | KEYNOTE-355 |
| (NCT02819518) | |||
| 白结合型紫杉 | 乳腺癌 |
| 醇/吉西他滨 |
| 帕博利珠单抗 | +卡铂 | 肾细胞癌 | ORR 59.3% vs 35.7%, p<0.001 (HR | KEYNOTE-426 |
| 阿昔替尼 | ||||
| 0.69) | (NCT02853331) | |||
| 帕博利珠单抗 | 仑伐替尼 | 子宫内膜癌 | ORR 39.6%(第 24 周) | KEYNOTE-146 |
| 阿替利珠单抗 | 白蛋白结合型 | 三阴乳腺癌 | OR 1.52 (ORR 56.0% vs 45.9%) (HR | (NCT02501096) |
| IMpassion13 | ||||
| 紫杉醇 | 0.80) | (NCT03371017) | ||
| 阿替利珠单抗 | 白蛋白结合型 | 无 EGFR 或 ALK 突 | ORR 49.2% vs 31.9%, | IMpower130 |
| 紫杉醇+卡铂 | 变非鳞状非小细 | OR 2.07 (HR 0.64) | (NCT02367781) |
| 阿替利珠单抗 | 卡铂/依托泊 | 胞肺癌 | ORR 60.2% vs 64.4% (HR 0.77) | IMpower133 |
| 小细胞肺癌 | ||||
| 苷 | (NCT02763579) | |||
| 阿维鲁单抗 | 阿昔替尼 | 肾细胞癌 | ORR 51.4% vs 25.7% (HR 0.69) | JAVELIN Renal 101 |
| 阿替利珠单抗 | 威罗非尼/考 | BRAF V600E 突变 | ORR 66.3% vs 65% (HR 0.78) | (NCT02684006) | |
| IMspire150 | |||||
| 比替尼 | 黑色素瘤 | (NCT02908672) | |||
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 57 | ||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||||
| 阿替利珠单抗 | tiragolumab | TIGIT | 无 EGFR 或 ALK 突 | ORR 38.8% vs 20.6%, mPFS 5.6 个月 | CITYSCAPE |
| 变非小细胞肺癌 | vs 3.9 个月 | (NCT03563716) | |||
资料来源：Funda M 等，Enhancing anti-tumour efficacy with immunotherapy combinations，The Lancet，天风证券研究所
PD-1 用于新辅助治疗、辅助治疗，应用场景更广，市场范围更大。随着研究的逐渐深入，PD-1/PD-L1 抑制剂被应用于早期肿瘤患者，在癌症患者的术前新辅助治疗和术后辅助治 疗中表现出良好的效果。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在多个适应症中开展新辅助治疗、辅助治疗中开展临床试验，并表现出良好的效果。随着 PD-1/PD-L1 抑制剂应用场景的进 一步拓宽，PD-1/PD-L1 抑制剂将会具有更大的市场规模。
图 48： PD -1 在肺癌治疗领域向早期疾病治疗阶段延伸
资料来源：各药品说明书，ClinicalTrials.gov，天风证券研究所
表 46：部分 PD-1/PD-L1 抑制剂新辅助、辅助治疗临床进展
| 公司 | 药物名称 | 适应症 | 联用 | 临床 | 临床结果 | 治疗阶段 | NCT |
进展
| 百时美施 | 纳武利尤 | 非小细胞肺癌 | 化疗 | Ⅱ期 | 未达到 mRFS，24 个 | 新辅助治疗 | NCT02259621 |
| 贵宝 | 单抗 | 月 RFS 率为 69% | |||||
| 百时美施 | 纳武利尤 | 非小细胞肺癌 | 化疗或 | FDA | mEFS:31.6 vs.20.8; | 新辅助治疗 | NCT02998528 |
| 获批 | HR0.63(0.45,0.87);pCR | /checkmate816 | |||||
| 贵宝 | 单抗 | 伊匹木 | |||||
| 单抗 | 上市 | : 24% vs. 2.2% | |||||
| 百时美施 | 纳武利尤 | 食管癌或胃食 | 无 | Ⅲ期 | mDFS(月):22.4 vs. 11.0 | 辅助治疗 | NCT02743494 |
| /checkmate 577 | |||||||
| 贵宝 | 单抗 | 管结合部癌 | |||||
| 百时美施 | 纳武利尤 | 胃癌 | 化疗 | Ⅲ期 | 辅助治疗 | NCT03006705 | |
| /attraction5 | |||||||
| 贵宝 | 单抗 | ||||||
| 百时美施 | 纳武利尤 | 尿路上皮癌 | 化疗 | FDA | mDFS(月):20.8 vs. 10.8 | 辅助治疗 | NCT02632409 |
| 获批 | /CHECKMATE-274 | ||||||
| 贵宝 | 单抗 | HR 0.7(0.57,0.86)； | |||||
| 上市 | |||||||
| PD-L1>1%,mDFS(月): |
未到达 vs. 8.4 HR
0.55(0.39,0.77)
| 百时美施 | 纳武利尤 | 黑色素瘤 | 伊匹木 | Ⅱ期 | 均未达到中位 RFS 和 | 新辅助治疗 | NCT02977052 |
| 贵宝 | 单抗 | 单抗 | EFS，24 个月 RFS 率 |
| 为 84%，24 个月 EFS |
| 罗氏 | 阿替利珠 | 非小细胞肺癌 | 化疗 | Ⅲ期 | 率为 82% | 辅助治疗 | NCT02486718 |
| 在意向治疗分析人群 | |||||||
| /IMpower010 | |||||||
| 单抗 | 中，DFS 的 HR |
0.81(0.67-0.99)
| 阿斯利康 | 度伐鲁单 | 胃癌或胃食管 | 化疗 | Ⅲ期 | 辅助治疗 | NCT04592913 | |
| /matterhorn | |||||||
| 抗 | 结合部癌 | ||||||
| 默沙东 | 帕博利珠 | 非小细胞肺癌 | 化疗 | Ⅲ期 | 辅助/新辅助治 | NCT03425643 | |
| /keynote671 | |||||||
| 单抗 | 疗 | ||||||
| 默沙东 | 帕博利珠 | 胃癌或胃食管 | 化疗 | Ⅲ期 | 辅助/新辅助治 | NCT03221426 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 58 | ||||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||||||
| 单抗 | 结合部癌 | 疗 | /keynote585 | ||||
| 默沙东 | 帕博利珠 | 三阴性乳腺癌 | 化疗 | FDA | pCR:63% vs.55.6%;EFS | 辅助/新辅助治 | NCT03036488 |
| 单抗 | 获批 | 率：84% vs, 76%, HR | 疗 | /KEYNOTE-522 | |||
| 上市 | 0.63(0.48-0.82) | ||||||
| 君实生物 | 特瑞普利 | Ⅲ期非小细胞 | 化疗 | Ⅲ期 | 新辅助治疗 | NCT04158440 | |
| 单抗 | 肺癌 | ||||||
| 君实生物 | 特瑞普利 | 肝癌 | 无 | Ⅲ期 | 辅助治疗 | NCT03859128 | |
单抗
| 君实生物 | 特瑞普利 | 非小细胞肺癌 | 化疗 | Ⅱ期 | 新辅助治疗 | NCT04304248 |
| 君实生物 | 单抗 | 食管鳞癌 | 化疗 | Ⅲ期 | 新辅助治疗 | NCT04848753 |
| 特瑞普利 |
单抗
| 君实生物 | 特瑞普利 | 肝细胞癌 | 仑伐替 | Ib/II | MPR 20% | 新辅助治疗 | NCT03867370 |
| 单抗 | 尼 | ||||||
| 君实生物 | 特瑞普利 | 胃癌或胃食管 | 化疗 | Ⅲ期 | 辅助治疗 | NCT05180734 | |
| 单抗 | 结合部癌 | ||||||
| 信达生物 | 信迪利单 | 非小细胞肺癌 | / | Ⅲ期 | 新辅助治疗 | NCT05116462 | |
| 抗 | /CTR20212822 | ||||||
| 信达生物 | 信迪利单 | 可手术食管鳞 | 化疗 | Ⅱ期 | 新辅助治疗 | NCT05174325 | |
| 抗 | 状细胞癌 | ||||||
| 信达生物 | 信迪利单 | 食道癌 | 化疗 | Ⅱ期 | 新辅助治疗 | NCT03946969 |
| 信达生物 | 抗 | 可根治性切除 | IBI110 | I 期 | 新辅助治疗/辅 | NCT05088967 |
| 信迪利单 | ||||||
| 抗 | 的非小细胞肺 | 助治疗 |
癌
| 恒瑞医药 | 卡瑞利珠 | 肝癌 | 阿帕替 | Ⅲ期 | 辅助治疗 | NCT04639180 |
| 单抗 | 尼 | |||||
| 恒瑞医药 | SHR-1316 | 可切除非小细 | 化疗 | Ⅲ期 | 新辅助治疗 | NCT04316364 |
胞肺癌
| 恒瑞医药 | 卡瑞利珠 | 食管鳞癌 | 化疗 | Ⅱ期 | 新辅助治疗 | NCT04225364 |
| 百济神州 | 单抗 | II/IIIA 阶段非 | 化疗 | Ⅲ期 | 辅助/新辅助治 | NCT04379635 |
| 替雷利珠 | ||||||
| 单抗 | 小细胞肺癌 | 疗 | ||||
| 百济神州 | 替雷利珠 | 结直肠癌 | 无 | Ⅱ期 | 新辅助治疗 | NCT05116085 |
| 康方生物 | 单抗 | 可切除非小细 | 化疗 | Ⅱ期 | 辅助/新辅助治 | NCT05247684 |
| AK112 | ||||||
| 胞肺癌 | 疗 | |||||
| 复宏汉霖 | HLX10 | 胃癌 | 化疗 | Ⅲ期 | 新辅助/辅助治 | NCT04139135 |
| 复宏汉霖 | HLX10 | 三阴性乳腺癌 | 化疗 | Ⅲ期 | 疗 | NCT04301739 |
| 新辅助/辅助治 |
疗
| 正大天晴 | TQB2450 | 食管鳞状细胞 | 盐酸安 | Ⅱ期 | 辅助治疗 | NCT05252078/ALTER |
| 癌 | 罗替尼 | -E005 |
资料来源：ClinicalTrials.gov，ASCO，The Lancet, NEJM，药品说明书，各公司官网，天风证券研究所
3.1.4.PD-1 发展方向 2：国产 PD-1 开启出海商业化征程，市场空间进一步打开
中国本土创新药企业经过十余年发展，已积累多款在中国市场获得成功的药品，特别是
PD-1 单抗领域，各项临床数据已经证明国产 PD-1 单抗从药品品质、有效性和安全性等 各方面具有与国际 MNC 药企竞品竞争的潜力。在此趋势下，各家药企积极寻求海外商业 化策略，本土 PD-1 药物出海征程开始。2021 年 9 月，百济神州宣布替雷利珠单抗治疗
既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的 BLA 申请 已被 FDA 受理，作出决议的目标时间为 2022 年 7 月 12 日。百济神州此次上市申请是基 于国际多中心 III 期临床试验 RATIONALE 302 的研究结果，受试者来自中国、美国、法国、
日本等 11 个国家和地区，有利于药物顺利获批。
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
此前，君实生物于 2021 年 3 月起向 FDA 滚动提交两项特瑞普利单抗治疗复发或转移性鼻 咽癌的 BLA 申请，并于 2021 年 10 月被 FDA 授予优先审评。2021 年 5 月，FDA 受理了 信达生物信迪利单抗联合用药一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的 BLA 申请。此外康方生物 与正大天晴合作研发的派安普利单抗亦于 2021 年 3 月在 FDA 新政实时肿瘤审评（RTOR）项目下提交三线治疗转移性鼻咽癌 BLA 申请。
表 47：国产 PD-1 单抗 BLA 申请情况
| 公司 | 药品 | 试验地点 | 试验人数 | 适应症 | 进展 | 受理时间 | 目标审评 |
时间
| 君实生物 | 特瑞普 | 一线：中国、 | 一线：289 | 联合吉西他滨/顺铂作为晚期 | BLA 滚动申 | 2021.10 | 2022.4 |
| 利单抗 | 新加坡、中国 | 二线及以 | 复发或转移性鼻咽癌患者的 | 请获得受 | （2021.3 | ||
| 起滚动提 | |||||||
| 台湾 | 上：190 | 一线治疗；单药用于复发或 | 理，获优先 | ||||
| 交） | |||||||
| 二线及以上： | 转移性鼻咽癌含铂治疗后的 | 审评资格 | |||||
| 中国 | 二线及以上治疗 | ||||||
| 信达生物 | 信迪利 | 中国 | 393 | 联合培美曲塞和铂类用于非 | BLA 获得受 | 2021.5 | 2022.3 |
| 单抗 | 鳞状非小细胞肺癌一线治疗 | 理 | |||||
| 百济神州 | 替雷利 | 国际多中心 | 513 | 治疗既往经系统治疗后不可 | BLA 获得受 | 2021.9 | 2022.7 |
| 珠单抗 | 切除、复发性局部晚期或转 | 理 |
移性食管鳞状细胞癌患者
| 康方生物/ | 派安普 | 中国 | 153 | 三线治疗转移性鼻咽癌 | BLA 在 |
| 正大天晴 | 利单抗 | RTOR 项目 |
| 提交申请 |
资料来源：ClinicalTrails.gov，各公司官网，天风证券研究所
3.2.替雷利珠单抗适应症持续拓展，出海有望进一步打开市场
3.2.1.替雷利珠单抗多项适应症获批，销售额持续增长
截止至 2021 年 11 月 4 日，替雷利珠单抗及其联合用药在全球范围内共开展或完成了 22 项注册性临床试验。截至 2022 年 1 月 6 日，中国已有七项适应症获批，其中 2021 年以 后新获批五项适应症，包括一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌、一线治疗晚期非鳞状非小 细胞肺癌、二线治疗肝细胞癌、二/三线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌，以及不可 切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）成人晚期 实体瘤。在已获批的七项适应症中，经典型霍奇金淋巴瘤以及尿路上皮癌被纳入医保，一线鳞状肺癌、一线非鳞状肺癌以及二线肝癌三项则于 2021 年 12 月新增进入医保目录，有助于替雷利珠单抗进一步放量。
表 48：替雷利珠单抗获批情况
| 获批时间 | 用药情况 | 适应症 | 医保情况 |
| 2019/12/27 | 替雷利珠单抗 | 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 | 是 |
| (R/R cHL) | |||
| 2020/04/10 | 替雷利珠单抗 | 局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC） | 是 |
| 2L | |||
| 2021/01/12 | 替雷利珠单抗联 | 晚期鳞状非小细胞肺癌 1L | 2021 新增 |
| 合化疗 | |||
| 2021/06/22 | 替雷利珠单抗联 | 晚期非鳞状非小细胞肺癌 1L | 2021 新增 |
| 合化疗 | |||
| 2021/06/22 | 替雷利珠单抗 | 肝细胞癌（HCC）2L | 2021 新增 |
| 2022/01/06 | 替雷利珠单抗 | 局部晚期或转移性非小细胞肺癌 2/3L | 否 |
不可切除或转移性微卫星高度不稳定
| 2022/03/11 | 替雷利珠单抗 | 型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型 | 否 |
（dMMR）的成人晚期实体瘤
资料来源：insight，ClinicalTrails.gov，国家医保局，天风证券研究所
自上市以来，替雷利珠单抗销售额总体呈增长趋势。替雷利珠单抗于 2019 年 12 月 26 日
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
在中国获批经典型霍奇金淋巴瘤适应症，2020 年销售额超信达生物与君实生物同类产品 首年销售额，达 1.63 亿美元，约合 10.55 亿人民币。2021 年全年销售额达到 2.551 亿美 元，较上年同比增长 56%。
图 49：2020 年至今替雷利珠单抗单季度销售额（万美元）
资料来源：百济神州公司年度报告，百济神州公司公告，天风证券研究所
3.2.2.替雷利珠单抗是一款具有结构差异化优势的 PD-1 抗体
替雷利珠单抗是一款差异化的 PD-1 单克隆抗体，具有更强的特异性。替雷利珠的抗体结 合片段（Fab）由重链（VH）和轻链（VL）两部分组成。其中，可以与 PD-1 结合的区域 称作互补结构域（CDR）。共晶体结构显示，替雷利珠单抗利用 VH 的全部三个 CDR 和 VL 的 CDR2 以及 CDR3 与 PD-1 形成广泛的相互作用，使得替雷利珠单抗对 PD-1 的亲和力 更强，替雷利珠单抗与 PD-L1 的结合面与天然 PD-1 与 PD-L1 结合几乎完全重合。
| 图 50：替雷利珠与 PD-1 共晶体结构 | 图 51：替雷利珠与帕博利珠和纳武利尤结合能力对比 |
| 资料来源：中国医学论坛报，天风证券研究所 | 资料来源：中国医学论坛报，天风证券研究所 |
与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相比，替雷利珠单抗和 PD-1 解离速率更低。相较于二者，替雷利珠单抗的解离速率放缓约 100 倍和 50 倍。此外，替雷利珠单抗的 Fc 片段同样经 过了基因工程改造，通过最大限度地减少其与巨噬细胞上的 Fcγ 受体的结合，消除了抗体 依赖的细胞介导的吞噬作用，提高药物的抗肿瘤疗效。
图 52：替雷利珠单抗与其他 PD-1 单抗解离速率对比
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：中国医学论坛报，天风证券研究所
3.2.3.替雷利珠单抗在非小细胞肺癌领域全面布局
肺癌是我国恶性肿瘤中新发数量最大且死亡率最高的病种。根据世界卫生组织国际癌症 研究机构(IARC)公布的 2020 年全球最新癌症负担数据，2020 年我国肺癌新发患者达 82 万人，占所有新发癌症 17.9%，死亡人数达 71 万人，占所有癌症死亡人数 23.8%。非小细 胞肺癌作为肺癌患者最高发的一种癌症类型，其占比达到 85%。
非小细胞肺癌一直是各家 PD-1 品种布局的重点癌种。中国市场方面，恒瑞医药、百济神 州、信达生物和君实生物等多家药企在非小细胞肺癌领域各细分适应症均有布局。百济 神州的替雷利珠单抗在非小细胞肺癌细分适应症进度领先，一线鳞状非小细胞肺癌和一 线非鳞非小细胞肺癌适应症均于 2021 年获批上市且成功通过谈判纳入医保目录，是中国 除信达生物外唯一一家鳞状和非鳞状非小细胞肺癌均获批的企业。2022 年 1 月 6 日，替 雷利珠单抗注射液被国家药监局批准用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 的二线或三线治疗，成为国内首个获批治疗二三线晚期 NSCLC 的 PD-1 抑制剂。此外替 雷利珠单抗的 II-IIIA 期 NSCLC 的辅助治疗到达临床三期阶段，各细分适应症均进度较快。
表 49：国产 PD-1 单抗非小细胞肺癌领域竞争格局
| 企业 | 百济神州 | 恒瑞医药 | 信达生物 | 君实生物 | 康方生物 | 基石药业 |
| 药品 | 替雷利珠单抗 | 卡瑞利珠单 | 信迪利单抗 | 特瑞普利单抗 | 派安普利单抗 | 舒格利单抗 |
抗
| 1L 鳞状 | 获批（纳入医保） | 获批（未纳 | 获批（纳入医保） | NDA | NDA | 获批 |
| NSCLC | 入医保） | |||||
| 1L 非鳞状 | 获批（纳入医保） | 获批（纳入 | 获批（纳入医保） | NDA | III 期临床 | 获批 |
| NSCLC | 医保） | |||||
| 2L/3L NSCLC | 获批（未纳入医 | II 期临床 | NDA | / | III 期临床 | / |
| NSCLC 新辅助 | 保） | II 期临床 | III 期临床 | III 期临床 | II 期临床 | / |
| III 期临床 |
资料来源：insight，各公司官网，天风证券研究所
替雷利珠单抗联合标准化疗与单独化疗的三臂试验表明替雷利珠单抗的使用可以为鳞状 NSCLC 患者带来明显的临床获益，同时具有良好的安全性。RATIONALE 307 是一项针对 晚期 sqNSCLC 适应症一线治疗的研究。其结果显示，中位随访时间为 8.6 个月时，替雷 利珠单抗联合化疗组 7.6 个月的 mPFS 明显优于单独化疗组的 5.5 个月；同时替雷利珠单 抗在 9 个月的 PFS 率也显著高于单独化疗组。且使用替雷利珠单抗的两个试验组 ORR 都 在 70%以上，明显高于单独化疗组的 49.6%。在不良反应方面，替雷利珠单抗联合化疗组 出现的致死不良事件也略小于单独化疗组，所以其安全性并没有出现下降，整体而言，患者对替雷利珠单抗较为耐受。
表 50：1L 晚期鳞状 NSCLC 期中分析结果总结
| 1L 晚期鳞状 NSCLC | 替雷利珠单抗、卡铂、紫杉醇 | 替雷利珠单抗、卡铂、白蛋白紫杉醇 | 卡铂、紫杉醇 | ||
| 总结 | （n=120） | （n=119） | （n=121） | ||
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 62 | ||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
有效性结果
| IRC 评估的 mPFS | 7.6 个月（95% CI，6.0-9.8） | 7.6 个月（95% CI，5.8-11.0） | 5.5 个月（95% |
| （试验主要终点） | HR= 0.524 (95% CI, 0.370-0.742; | HR= 0.478 (95% CI, 0.336-0.679; | CI，4.2-5.7） |
| 9 个月 PFS 率 | P<0.001 ) | P<0.001 ) | 17.5% (95% CI, |
| 41.7% (95% CI, 30.9-52.1) | 47.2% (95% CI, 36.5-57.2) |
9.8-26.9)
| IRC 评估的 ORR (%) | 72.5 (63.6-80.3) | 74.8 (66.0-82.3) | 49.6 (40.4-58.8) |
（关键次要终点）
| DOR | 8.2 个月 | 8.6 个月 | 4.2 个月 |
| 由 AE 导致停药事件 | 15 (12.5%) | 35 (29.7%) | 18 (15.4%) |
资料来源：JAMA Oncology，百济神州招股书，天风证券研究所，注：中位随访时间为 8.6 个月时，OS 数据不成熟
图 53：RATIONALE 307 试验无进展生存期
资料来源：JAMA Oncology，天风证券研究所
针对一线晚期非鳞状 NSCLC 适应症，替雷利珠单抗联合培美曲塞及铂类化疗药物对比单 用化疗药物，替雷利珠单抗联用的 PFS 具有统计学意义上的改善。RATIONALE 304 是一 项多中心的 III 期临床试验，旨在比较替雷利珠单抗联合化疗药物培美曲塞及铂类化疗药 物（卡铂或顺铂）和仅用化疗药物治疗不携带 EGFR 突变或 ALK 易位的一线 IIIB 期或 IV 期 nsqNSCLC 患者的有效性。结果表明，在中位随访时间 9.8 个月时，替雷利珠单抗联合 化疗 9.7 个月的 mPFS 相比于单独使用化疗的 7.6 个月的 mPFS 有所提升。整体而言，替 雷利珠单抗联合化疗提高了 nsqNSCLC 患者的 ORR，展现了比单用化疗疗法更好的疗效。
表 51：RATIONALE 304 期中分析结果总结
| 1L 晚期非鳞状 NSCLC | 替雷利珠单抗，顺铂或卡铂，培美曲塞 | 顺铂或卡铂，培美曲塞 | |
| 总结 IRC 评估的 mPFS （试验主要终点）12 个月 PFS 率 IRC 评估的 ORR | （n=223） | （n=111） | |
| 9.7 个月 (95% CI: 7.7–11.5) | 7.6 个月 (95% CI: 5.6–8.0) | ||
| HR = 0.645 , p = 0.0044 | |||
| 31.3% (95% CI: 21.7–41.4) | 16.7% (95% CI: 6.8–30.5) | ||
| 57.4%;95%CI：50.6-64.0 | 36.9%;95% CI：28.0-46.6 | ||
（次要终点）
| IRC 评估的 mDOR | 8.5 个月 (95% CI: 6.80–10.58) | 6.0 个月 (95% CI: 4.99–NE) |
| 3 级以上的 TRAE | 67.6% | 53.6% |
| TEAE 死亡例数 | 7（3.2%） | 2（1.8%） |
资料来源：JTO，百济神州招股书，天风证券研究所
| 图 54：RATIONALE 304 试验无进展生存期 | 图 55：RATIONALE 304 试验客观缓解率 | |
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：JTO，天风证券研究所 资料来源：JTO，天风证券研究所
对于接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者而言，替 雷利珠单抗展现比多西他赛更显著的有效性和安全性。RATIONALE 303 是一项针对二线 或三线局部晚期或转移性 NSCLC 全球性研究，经 DMC 评估，替雷利珠单抗队列的中位 OS 可达到 17.2 个月，中位 OS 延长了 5 个月，延长了患者的生存期。同时，替雷利珠单 抗队列的 ORR 也为多西他赛组的三倍之多（21.9% vs 7.0%），为患者带来更好的有效性。在安全性方面，替雷利珠单抗队列的 3 级及以上 TEAE 的发生率仅为多西他赛组的一半，因此，患者对于替雷利珠单抗有较好的耐受性。
表 52：2L/3L NSCLC（RATIONALE 303）期中分析结果总结
| 2L/3L NSCLC | 替雷利珠单抗 | 多西他赛 |
| 总结 | （n=535） | （n=270） |
| 主要终点 mOS | 17.2 个月 | 11.9 个月 |
| （ITT 人群） | HR (95% CI)=0.64 (0.53, 0.78)，p<0.0001 | 19 (7.0) |
| 次要终点 ORR(%) | 117 (21.9) | |
| mDOR, (95% CI) | 13.5 (8.5, 21.8) | 6.2 (2.1, 7.2) |
OR (95% CI)=3.71 (2.24, 6.14)，p<0.0001
| mPFS | 4.1 个月 | 2.6 个月 |
HR (95% CI)，0.64 (0.53, 0.76)，p<0.0001
| 3 级及以上 TEAE 的发生率 | 206（38.6%） | 193（74.8%） |
| 严重 TEAE 发生率 | 174（32.6%） | 83（32.2%） |
| TEAE 死亡率 | 32（6%） | 11（4.3%） |
资料来源：：AACR，百济神州招股书，天风证券研究所
图 56：RATIONALE 303 试验总生存期
资料来源：AACR，天风证券研究所
图 57：RATIONALE 303 试验无进展生存期
资料来源：AACR，天风证券研究所
3.2.4.引进 sotorasib，抢占 KRAS 靶点领域布局先机
百济神州引入肺癌领域靶向治疗重要药物，拓宽肺癌领域的布局。百济神州于 2019 年
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |
| 10 月与美国安进公司就 LUMAKRAS TM（Sotorasib）等产品达成开发及中国大陆商业化的 战略合作。LUMAKRAS TM 作为全球第一款获批的针对 KRAS G12C 靶点的抑制剂，其引进 |
是对公司管线拓展的有力补充，也填补了公司在 KRAS 这一“不可成药突变”的布局空白。
RAS（rat sarcoma）是一种鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，包括 HRAS、NRAS 和 KRAS 三种亚型，其具有鸟嘌呤三核苷酸磷酸酶（GTPase）活性，可通过与 GTP 或鸟嘌呤二核苷酸磷酸（GDP）结合，在激活/失活两种状态间转化，调节细胞的增殖、分化、衰老、凋亡等重 要功能。Prior 等人于 2020 年整理 COSMIC、TCGA、cBioPortal 及 ICGC 四个癌症突变数 据库逾 140 万份样本后分析发现，在约 19%的癌症患者中，RAS 基因发生单个点突变，致 使 RAS 蛋白 GTP 酶活性丧失，导致肿瘤细胞内 GTP 无法水解为 GDP，RAS 蛋白始终与 GTP 结合而持续处于激活下游通路的状态，导致肿瘤细胞出现恶性增殖、抗凋亡等问题。
在三种亚型中，KRAS 突变概率约占全体 RAS 突变的 75%，在胰腺导管腺癌（PDAC）、非 小细胞肺癌（NSCLC）及结直肠癌（CRC）等癌症患者中占绝对多数，临床研究意义重大。然而，结构生物学研究发现 RAS 蛋白外表面类似光滑圆球，缺乏药物结合的必要点位，RAS 突变由此被冠以“不可成药突变（undruggable）”的名号。近年来，随着大规模化 合物筛选的进展，一些潜在靶点逐渐进入视野，特别是能够抑制特定突变 KRAS G12C 的 化合物，能够缠绕突变 KRAS 蛋白并将其锁定，从而直接抑制其活性。
图 58：KRAS 蛋白下游通路及其突变抑制剂作用机理
资料来源：Cancer Gene Therapy，天风证券研究所
目前在全球范围内，仅有一款美国安进（Amgen）公司开发的 KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib 于 2021 年 5 月获得美国 FDA 加速批准上市，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的 局部晚期/转移性成年 NSCLC 患者，为全球首个获批针对 KRAS 基因突变的靶向抑制剂。海内外另有多款 KRAS 抑制剂现处于临床阶段，进度方面 Mirati 公司的 MRTX-849（Adagrasib）已率先进入三期试验，获得 FDA 的突破性疗法认定，并与再鼎医药就大中 华区独家权益达成合作协议，有望快速上市。
LUMAKRAS TM（Sotorasib）是一款小分子 KRAS G12C 抑制剂，通过靶向与突变 KRAS 蛋白 表面一个隐藏沟槽处的半胱氨酸发生不可逆结合，可使其进入失活状态，可用于治疗存 在 KRAS G12C 突变的 NSCLC 及其他实体瘤。据安进于 2020 年公布的 Sotorasib 用于治 疗多种晚期实体瘤患者的 I/II 期临床试验数据（NCT03600883），在中位随访时间为 11.7 个月的情况下，针对 NSCLC 患者，Sotorasib 达到 32.2% ORR， mPFS 6.3 个月。Sotorasib 作为同类首创产品，在当前竞争格局中优势明显。截至 2021 年 11 月，其累计销售金额 已逾 4500 万美元。
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
表 53：KRAS G12C 抑制剂临床疗效数据
| 企业 | 药品 | 客观缓解率（ORR） | 中位无进展生存期 |
| （mPFS） | |||
| Amgen | Sotorasib | 32.2% | 6.3m |
| Mirati | Adagrasib | 22.0% | 5.6m |
资料来源：中国医学论坛报，天风证券研究所
图 59：患者使用 Sotorasib 治疗 NSCLC 的无进展生存期
| 资料来源：KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors，NEJM，天风证券研究所 |
百济神州于 2019 年 10 月与安进达成战略合作。据合作协议披露，公司将负责 Sotorasib 等安进管线产品开发及未来在中国大陆的商业化。2021 年 1 月，Sotorasib 获得 NMPA 授予突破性治疗药物资格。目前中国市场多个在研 KRAS 抑制剂多处于临床早期阶段，若 Sotorasib 能通过突破性治疗药物审评通道快速获批上市，有望领先占据这一市场。
表 54：KRAS G12C 抑制剂研发竞争格局
| 公司 | 药品名称 | 阶段 | 重点开展的适应症 |
| 安进 | Sotorasib | 已上市 | 局部晚期或转移性 NSCLC |
| Mirati | MRTX-849 | III 期 | 晚期或转移性实体瘤、NSCLC、 |
| Therapeutics, Inc/ | |||
| CRC | |||
| 勃林格殷格翰 | |||
| 诺华 | JDQ443 | III 期 | 局部晚期或转移性 NSCLC |
| 益方生物 | D-1553 | I/II 期 | 晚期或转移性实体瘤、NSCLC、 |
| CRC | |||
| 劲方药业 | GFH925 | I/II 期 | 晚期实体瘤 |
| 罗氏/基因泰克 | GDC-6036 | I 期 | 晚期或转移性实体瘤 |
| 加科思 | JAB-21822 | I 期 | 晚期实体瘤 |
| 贝达药业 | BPI-421286 | I 期 | 晚期实体瘤 |
| 勤浩医药 | GH35 | I 期 | 晚期实体瘤、NSCLC、CRC |
| 上海璎黎 | YL-15293 | I 期 | 晚期实体瘤 |
资料来源：百济神州招股书，中国食品药品网，天风证券研究所
3.2.5.替雷利珠单抗布局多个癌种，一线治疗多进入开发后期
小细胞肺癌是肺癌中恶性程度最高的一种类型，具有进展快、转移早、易复发等特点，约占新发肺癌 15%-20%。目前，该适应症中国获批仅有阿斯利康的度伐利尤单抗和罗氏的 阿替利珠单抗。国产 PD-1 暂无获批，百济神州替雷利珠单抗的 ES-SCLC 适应症研发进 度位于第一梯队，目前已进展至临床三期阶段。
表 55：国产 PD-1 单抗小细胞肺癌领域竞争格局
| 企业 | 百济神州 | 君实生物 | 复宏汉霖 | |
| 药品 | 替雷利珠单抗 | 特瑞普利单抗 | 斯鲁利单抗 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 66 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | ||||
| ES-SCLC | III 期临床 | III 期临床 | III 期临床 |
资料来源：NCBI，梅斯医学，各公司官网，天风证券研究所
食管癌是我国高发的消化道恶性肿瘤之一，每年新发食管癌病例数和死亡病例数占全球 一半以上，且 90%以上患者的临床分型为食管鳞癌（ESCC）。2020 年我国食管癌新发病 例近 33 万人，占世界新发病例的 53.7%。
据 2020 年版食管癌诊疗指南，早期可切除食管癌多行手术切除联合新辅助同步放化疗的 治疗策略；不可切除局部晚期食管癌则采取根治性同步放化疗方案。而远处转移性食管 癌一线治疗多采用曲妥珠单抗联合化疗，二线则多行免疫治疗（卡瑞利珠单抗、纳武利 尤单抗、帕博利珠单抗）联合小分子药物（安替罗尼、阿帕替尼、伊立替康、多西他赛 等）的方案。目前我国药企的 PD-1 品种多在食管鳞癌（ESCC）治疗方向有所布局，一 线治疗领域恒瑞医药的卡瑞利珠单抗已于 2021 年 12 月率先获批，信达生物的信迪利单 抗及君实生物的特瑞普利单抗处于申报上市阶段，二线仅有恒瑞医药的卡瑞利珠单抗于 2021 年 6 月 19 日获批，并已于同年 12 月纳入医保目录。
表 56：国产 PD-1 单抗在食管癌领域的竞争格局
| 企业 | 百济神州 | 恒瑞医药 | 信达生物 | 君实生物 | 复宏汉霖 |
| 药品 | 替雷利珠单抗 | 卡瑞利珠单抗 | 信迪利单抗 | 特瑞普利单抗 | 斯鲁利单抗 |
| 1L ESCC | III 期临床 | 获批 | NDA | NDA | III 期临床 |
| 2L ESCC | NDA | 获批（纳入医保） | II 期临床 | / | / |
| 新辅助 | III 期临床 | II 期临床 | II 期临床 | III 期临床 | / |
资料来源：insight，各公司官网，ClinicalTrails.gov，天风证券研究所
当前百济神州全面布局食管癌领域，一线联合化疗治疗食管鳞癌已到达临床 III 期；二线 单药治疗局部晚期或转移性食管鳞癌已在中国、美国申报 sBLA/BLA 并获得受理，有望于 2022 年在两国上市。随 PD-1 推向一线治疗，耐药后的治疗方案重新变成空白。百济神 州也在积极探索替雷利珠单抗和 ociperlimab（TIGIT 抑制剂）联用二线治疗 ESCC 的临床 试验，以期解决未来耐药后用药需求；新辅助治疗可切除性食管癌目前处于临床 III 期阶 段。
表 57：替雷利珠单抗治疗食管癌临床试验布局及试验结果
| 用药方案 | 适应症 | 临床阶段 | 中位无进展生 | 客观缓解率 |
| 存期（月） | （%） | |||
| 替雷利珠单抗 | 局部晚期或转移性 ESCC 二线 | sBLA / BLA（中 | 1.6 | 20.30 |
国、美国）
| 替雷利珠单抗+紫杉醇+顺 | 局限性 ESCC 一线 | III 期 |
| 铂 | 不可切除、局部晚期复发性或转移性 | II 期 | 10.4 | 46.7 |
| 替雷利珠单抗+标准化疗 |
ESCC 一线
| 替雷利珠单抗 | PD-L1 阳性的不可切除、局部晚期复发性 | II 期 |
| +Ociperlimab | 或转移性 ESCC 二线 | |
| 替雷利珠单抗+化疗/放化 | 可切除性 ESCC | II 期(open label) |
疗新辅助治疗
资料来源：insight，ClinicalTrails.gov，天风证券研究所
对于患有不可切除/转移性的晚期 ESCC 患者而言，替雷利珠单抗相比于化疗治疗具有更 好的治疗效果以及更高的安全性。RATIONALE 302 试验是一项针对不可切除/转移性的晚 期 ESCC 二线治疗的全球性研究，试验共募集 512 人，比较了替雷利珠单抗和化学疗法的 有效性。研究结果表明替雷利珠单抗的中位整体生存时间相较化疗有所延长（ITT 人群中 mOS 8.6m vs 6.3m，PD-L1 阳性人群中 mOS 10.3m vs 6.8m）。同时，替雷利珠单抗的响 应比例也大幅大于化疗(ORR 20.3% vs 9.8%)，使用替雷利珠单抗为患者带来了明显的临床 收益。在安全性上，替雷利珠单抗 TRAE 的发生率也小于化疗治疗组(TRAE 比例 19% vs 56%)。因此 RATIONALE 302 研究表明替雷利珠单抗具有更好的有效性和安全性。
| 图 60：RATIONALE 302 试验总生存期 | 图 61：RATIONALE 302 试验无进展生存期 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 67 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：百济神州官网 ASCO poster，天风证券研究所
表 58：RATIONALE 302 临床分析结果总结
资料来源：百济神州官网 ASCO poster，天风证券研究所
| 食管鳞状细胞癌(ESCC) 2L | 替雷利珠单抗 | 化疗 |
| 人数 | （n=256） | （n=256） |
| 主要终点 mOS | 8.6m | 6.3m |
| (在 ITT 人群中) | HR 0.70, 95% CI 0.57-0.85, p=0.0001 | 6.8m |
| 主要终点 mOS | 10.3m | |
| (在 PD-L1+人群中) | HR 0.54, 95% CI: 0.36-0.79, p=0.0006 | 9.8% |
| 次要终点 ORR (%) (在 ITT 人群中) | 20.3% | |
| 7.1m | 4.0m | |
| mDoR | ||
| (在 ITT 人群中) | HR 0.42, 95% CI 0.23-0.75 | 68% |
| 3 级及以上 TEAE | 46% | |
| TRAE | 19% | 56% |
资料来源：百济神州官网 ASCO poster，天风证券研究所
肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，中国是肝癌高发国家，全球每年约一半的新发肝癌病例 发生在中国。根据国家癌症中心统计数据，2020 年我国肝癌新发患者达 41 万人，占所有 新发癌症 9%，死亡人数达 39 万人，占所有癌症死亡人数 13%。其中，原发性肝细胞癌（HCC）发病比例占到肝癌整体的 85-90%，且预后较差。目前我国肝癌患者 5 年生存率 仅 12.1%，结合我国乙肝发病率世界第一高的具体国情，肝癌已严重威胁到我国人民的生 命健康。
依据 2020 版原发性肝癌诊疗指南，早中期 HCC 患者可采取局部治疗，即行肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、放疗及肝动脉介入治疗等。而晚期患者则应采取全身治疗，具体策略包含小分子药物、PD-1 单抗等及其联用方案。
表 59：晚期 HCC 一线治疗策略选择
| 分层 | I 级专家推荐 | Ⅱ级专家推荐 | Ⅲ级专家推荐 |
| 肝功能 Child-Pugh A | 索拉非尼（1A 类）； | 索拉非尼联合奥沙利 | 无 |
| 奥沙利铂为主的系统 | 铂为主的系统化疗 | ||
| 级或较好的 B 级（≤ | |||
| 化疗（1A 类）；仑伐 | （2A 类）；亚砷酸注 | ||
| 7 分） | |||
| 替尼（1A 类） | 射液（2A 类） |
具有肝瘤治疗适应证
| 肝功能 Child-PughB | 的现代中药制剂；传 | 无 | 无 |
| 统中医辨证论治；最 | |||
| 级（>7 分）和 C 级 | |||
| 佳支持治疗（BSC）； |
姑息治疗（2A 类）
资料来源：原发性肝癌诊疗指南，天风证券研究所
表 60：晚期 HCC 二线治疗策略选择
| 分层 | I 级专家推荐 | Ⅱ级专衣推荐 | Ⅲ级专家推荐 | |
| 肝功能 Child-Pugh | 瑞戈非尼（1A 类）； | 索拉非尼（如果既往 | 索拉非尼联合奥沙 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 68 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | ||||
| A 级或较较好的 B 级 | PD-1 单抗（包括纳 | 未使用过）（2B | 利铂为主的系统化 | |
| （≤7 分） | 武单抗、派姆单抗 | 类）；奥沙利铂为主 | 疗（如果既往未使 | |
| 等）（2A 类） | 的系统化疗（如果既 | 用过） |
往未使用过）（2B
类）；卡博替尼（1B
类）；雷莫卢单抗
（限于 AFP≥
400mg/L 的 HCC）
（1A 类）
具有肝瘤治疗适应证
| 肝功能 Child-PughB | 的现代中药制剂；传 | 无 | 无 |
| 统中医辨证论治；最 | |||
| 级（>7 分）和 C 级 | |||
| 佳支持治疗（BSC）； |
姑息治疗（2A 类）
资料来源：原发性肝癌诊疗指南，天风证券研究所
由于 HCC 发病率高、预后较差等特性，中国多家拥有 PD-1 品种的企业正在积极布局 HCC 治疗领域。目前国内仅有信达生物的信迪利单抗获批联合贝伐珠单抗一线治疗 HCC，其余各家基本处于 III 期临床阶段；在二线治疗领域，替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗均获 批上市，此外信迪利单抗与派安普利单抗亦进展至临床 II 期阶段。
表 61：国产 PD-1 单抗肝癌领域竞争格局
| 企业 | 百济神州 | 恒瑞医药 | 信达生物 | 君实生物 | 康方生物 | 复宏汉霖 |
| 药品 | 替雷利珠单抗 | 卡瑞利珠单抗 | 信迪利单抗 | 特瑞普利单抗 | 派安普利单抗 | 斯鲁利单抗 |
| 1L HCC | III 期临床 | III 期临床 | 获批（纳入医 | III 期临床 | III 期临床 | II 期临床 |
| 2L/3L HCC | 获批（新增纳入医 | 获批（纳入医保） | 保） | / | / | / |
| II 期临床 |
保）
资料来源：ClinicalTrails.gov，各公司官网，天风证券研究所
对于 HCC 晚期的患者，替雷利珠单抗表现出了更好的疗效及安全性。替雷利珠单抗于 2021 年 6 月 22 日附条件获批二线及以上治疗 HCC 适应症，并于同年 12 月纳入医保。此 次获批是基于 RATIONALE 208，一项单臂、II 期临床的国际多中心试验，试验共招募 249 人。研究结果表明，在中位随访时间 12.4 个月的情况下，ORR 为 13.3%，mPFS 为 2.7 个 月，此外仅 17.3%的患者在随访中出现三级及以上 TEAE，体现了良好的疗效与安全性能。
表 62：RATIONALE 208 分析结果总结
不可切除 HCC 2L
| 人数 | n=249 |
| ORR | 13.3% |
| mOS | 13.2m |
| mPFS | 2.7m |
| 3 级及以上 AE 发生率 | 17.3% |
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所
除已获批的二线 HCC 外，百济神州还布局多项替雷利珠单抗单药或联合用药治疗一线 HCC 的临床试验。其中 NATIONALE 301，一项与索拉非尼的对照研究替雷利珠单抗用于 晚期肝癌一线治疗的国际 III 期临床试验正在开展，根据公司披露的信息，有望于 2022 年 第二季度公布临床结果数据；另一项替雷利珠单抗与 TIGIT 抑制剂 ociperlimab 联用一线 治疗肝癌的临床试验也已进入 II 期；此外还有多项单抗与临床常用小分子药物如仑伐替 尼的一线联用用药的临床试验也在同步开展。
表 63：替雷利珠单抗治疗肝癌临床试验布局及试验结果
| 用药方案 | 适应症 | 临床阶段 | 中位无进展生存期（月） | 客观缓解率（%） |
| 替雷利珠单抗 | HCC 二线及后线 | 纳入医保 | 2.7 | 13.30 |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 69 | |||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||
| 替雷利珠单抗 | 不可切除 HCC 一线 | III 期 | |
| 替雷利珠单抗+仑伐替尼 | 不可切除的局部晚期或转移 | II 期 |
性 HCC 一线
| 替雷利珠单抗 | 晚期 HCC 一线 | II 期 |
| +Ociperlimab+BAT1706 | 不可切除的局部晚期或转移 | II 期 |
| 替雷利珠单抗+Sitravatinib |
性 HCC/GC/GEJC 一线
| 替雷利珠单抗+索拉菲尼 | 晚期 HCC 一线 | II 期 |
| +TACE |
资料来源：insight，ClinicalTrails.gov，天风证券研究所
霍奇金淋巴瘤（HL）为淋巴瘤中最常见的分型，分为经典型（cHL）及结节性淋巴细胞 为主型两类。2020 年我国新发 HL 患者 6829 例，死亡 2807 例。HL 是 PD-1 抑制剂最早 应用于临床治疗的癌种之一，2020 年 CSCO 淋巴瘤诊疗指南中已有 6 种目前主流的 PD-1 产品（信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗及赛 帕利单抗）被推荐应用于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）。通过简单横向对 比多个获批或在研 PD-1 单抗产品，我们发现替雷利珠单抗治疗 R/R cHL 的临床效果优良。
对比其他产品，替雷利珠单抗的 ORR 较高（非头对头试验比较）；而在 ORR 相近的条件 下，替雷利珠单抗又以 67.1%的 CR 和 31.5 个月的 mPFS 优于其他 PD-1 单抗产品（非头 对头试验比较）。目前已在中国上市的竞品用于治疗 R/R cHL 的 CR 多为 20%-30%，大部 分患者仅能达到部分缓解(PR)，预示着使用替雷利珠单抗的患者获得更好的生存预后的比 例更大。同时，替雷利珠单抗展示了良好的 R/R cHL 治疗安全性，不良反应事件(AEs)多 为 1 级或 2 级。
表 64：替雷利珠单抗与其他 PD-1 品种治疗 R/ RcHL 疗效对比
| 企业 | 药品 | 客观缓解率 | 完全缓解率 | 中位无进展生 |
| （ORR） | （CR） | 存期（mPFS） | ||
| 百济神州 | 替雷利珠单抗 | 87.1% | 67.1% | 31.5m |
| 恒瑞医药 | 卡瑞利珠单抗 | 76.0% | 26.7% | 22.5m |
| 信达生物 | 信迪利单抗 | 85.4% | 29.2% | 18.6m |
| 君实生物 | 特瑞普利单抗 | 90.9% | 8.3m | |
| 康方生物 | 派安普利单抗 | 89.4% | 47.1% | |
| 默沙东 | 帕博利珠单抗 | 71.9% | 27.6% | 13.8m |
| 百时美施贵宝 | 纳武利尤单抗 | 70.0% | 13.3% | 18.6m |
资料来源：各公司官网，天风证券研究所
图 62：患者使用替雷利珠单抗治疗 R/ R cHL 的中位无进展生存期
资料来源：Presentation during EHA2021，天风证券研究所
胃癌是中国第二大常见癌症类型，由于幽门螺杆菌感染、高盐腌制食物摄入过量等原因，中国胃癌患者占全球 40% 以上。目前全球仅有纳武利尤单抗获批一线治疗，国内信达生
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 70 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
物的信迪利单抗联合化疗一线治疗上市申请已获 NMPA 受理。替雷利珠单抗目前布局联 合化疗一线治疗局部、不可切除或转移性的胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ），处于国 际多中心 III 期临床阶段（RATIONALE 305）。2022 年 1 月 24 日，百济神州宣布 RATIONALE 305 试验取得积极结果，在 PD-L1 表达患者中达到了总生存期的主要终点，需进一步随访以评估 ITT 人群的总生存期获益，且并未出现新的安全性警示。
实体瘤方面，百济神州于 2022 年 3 月获 NMPA 附条件批准治疗不可切除或转移性微卫星 高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者（包含 既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者，和既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者两项细分适应 症）。此次获批基于关键性 II 期临床试验（NCT03736889）的数据，试验结果显示，在参 与有效性分析的 74 个患者中，IRC 评估的 ORR 达 45.9%，其中结直肠癌患者 39.1%，其他 患者 57.1%，此外 3 级以上 TEAE 发生率为 47.5%，总体耐受性及安全性均良好。
此外，百济神州还在多个其他癌种布局替雷利珠单抗临床研究。其中 NMPA 已于 2021 年 8 月 22 日受理替雷利珠单抗联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌适应症的上市申请。
二线局部晚期或转移性 PD-L1 高表达尿路上皮癌适应症为国内首家获批且已于 2020 年纳 入医保，一线尿路上皮癌目前进展到临床 III 期阶段。宫颈癌方面，百济神州布局替雷利 珠单抗与 ociperlimab（TIGIT 靶点）联用治疗二/三线复发或转移性宫颈癌的临床试验已 进入 II 期。
表 65：替雷利珠单抗主要临床结果汇总（截至 2021 年 6 月 30 日）
| 肿瘤类型 | 胃癌 | 食管癌 | 食管癌 | 头颈鳞 | 卵巢癌 | 肝细胞癌 | 尿路上 | 非小细 | MSI- | 鼻咽癌 |
| H/dM | ||||||||||
| 状细胞 | ||||||||||
| MR 实 | ||||||||||
| 皮癌 | 胞肺癌 | |||||||||
| 癌 | ||||||||||
| 体瘤 | ||||||||||
| 来源 | ESMO-IO | ESMO-IO | CSCO | ESMO | ESMO | ESMO-IO | ESMO | WCLC | CSCO | ASCO |
| 2018 | 2018 | 2019 | 2017 | 2017 | 2018 | 2019 | 2019 | 2018 | 2019 | |
| 中位治疗时间 | - | - | - | 104 天 | 71 天 | - | 15.3 周 | - | 2.2 月 | 7.5 月 |
| 中位随访时间 | 4.9 | 5.2 | 13 | - | - | 10.8 | 7.6 | 11.2 | 4.4 | 11.7 |
| mDOR | 8.5 | 未达到 | 12.8 | - | - | 15.7 | 未达到 | 未达到 | - | 8.3 |
| 可评价患者 | N=54 | N=54 | N=15 | N=17 | N=50 | N=49 | N=104 | N=46 | N=14 | N=21 |
| （N） | ||||||||||
| CR（已证实/ | - | 1 | - | - | - | - | 8 | - | - | - |
| 例） | ||||||||||
| PR（例） | 7 | 5 | 7 | 3 | 2 | 6 | 16 | 6 | 4 | 9 |
| SD（例） | 9 | 14 | 5 | 6 | 20 | 19 | 14 | 23 | 4 | 9 |
| 仍在治疗患者 | 3 | 3 | 4 | 3 | 6 | 5 | 30 | 7 | 9 | 9 |
| （例） |
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所
3.3.以 PD-1 替雷利珠单抗为基石的联用开发方案稳步推进
肿瘤发生、转移过程中途径及肿瘤细胞所处的内外环境被称为肿瘤微环境，微环境中存 在很多免疫抑制因素，PD-1 只是其中之一，消除其他免疫抑制因素是克服当前 PD-1 免 疫治疗耐药的一种新思路。
百济神州在多种具有增强抗肿瘤有效性的机制上均有药物布局。1）通过联合解除其他免 疫抑制检查点的抑制作用，增强有效性。例如 TIGIT、HPKI 和 LAG-3。2）通过重塑肿瘤 微环境克服 PD-1 抗体耐药性。例如 Sitravatinib，TIM3，PI3Kδ 和 DKK1。3）通过模拟激 动剂激活 T 细胞。例如 OX40 和 BiTE。4）通过新技术平台改善现有靶点抑制剂抗肿瘤作 用。例如 Zanidatamab 和 ZW49。
图 63：以替雷利珠单抗为中心的多种肿瘤治疗方案
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 71 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：公司官网研发日演示材料，天风证券研究所
3.3.1.替雷利珠单抗联用增强免疫抑制解除作用 1：OCIPERLIMAB（TIGIT 靶点）——全 球进度领先
TIGIT 是 T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白的简称，是淋巴细胞上表达的一种抑制性受 体，与 CD226 蛋白为一组抑制/激活的组合，通过与对应的高亲和力配体（细胞黏附分子 CD155）结合，可对 T 细胞活性进行调节。研究表明 TIGIT 可通过多种作用机制抑制 T 细 胞活性，减弱其杀伤作用并帮助肿瘤细胞逃避免疫系统监控。此外还有 CD112、CD113 等亦可与 TIGIT 结合并发挥抑制作用，但亲和力较 CD155 弱。因此，根据这一理论基础 开发 TIGIT 抑制剂，从而在临床上安全有效地阻断 TIGIT 途径，将有效恢复癌症患者免疫 系统功能，促进对肿瘤细胞的杀伤。
目前开发 TIGIT 抑制剂的思路与 PD-1 抑制剂大致相同，都是通过抑制对应靶点的活性，让 T 细胞重新发挥功能。同时研究发现，TIGIT 和 PD-1 均在具有干细胞活性的效应 T 细 胞中表达，因此这两类药物除了可以逆转 T 细胞抑制效应外，还可以诱导更多效应 T 细 胞，从而达到更好的肿瘤杀伤效果。
图 64：TIGIT 靶点作用机制
资料来源：TIGIT as an emerging immune checkpoint, H. Harjunpää 等，天风证券研究所
图 65：TIGIT 抑制剂和 PD-1 抑制剂联用的作用机制
资料来源：公司官网研发日演示材料，天风证券研究所
目前全球范围内已有多家公司开展了 TIGIT 靶点候选药物的临床试验，其中罗氏的 tiragolumab、默沙东的 vibostolimab 以及百济神州的 ociperlimab 等进展较快。其中罗氏 tiragolumab 的 NSCLC、ESCC 等重点适应症临床试验已进入 III 期，百济神州 ociperlimab 则已在国内开展三项针对 NSCLC 一线治疗的 III 期临床试验，此外信达生物、君实生物均 处于 I 期临床试验阶段。
表 66：全球 TIGIT 靶点候选药物临床进度（截至 2021 年 6 月 30 日）
| 药物名称/代号 | 公司 | 最高临床 | 开展的临床适应症 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 72 | |||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
试验阶段
| tiragolumab/ | 罗氏 | III | 小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、 |
| MTIG71927A/RG6058 | |||
| 多发性骨髓瘤、肝癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、乳腺 |
癌、胰腺癌
| vibostolimab/MK 7684 | 默沙东 | III | 黑色素瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌 |
| ociperlimab/BGB- | 百济神州 | III | 非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、食管鳞癌、肝细胞癌、实体 |
| A1217 | 瘤 | ||
| domvanalimab/AB 154 | Arcus | III | 小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤 |
| Biosciences/ 吉 |
| BMS 986207 | 利德 | I/II | 多发性骨髓瘤、实体瘤 |
| 百时美施贵宝 | |||
| Etigilimab | Mereo | I/II | 晚期/转移性实体瘤 |
| SEA-TGT | BioPharma | I | 实体瘤、淋巴瘤 |
| Seagen/ 辉瑞 | |||
| EOS448/ EOS884448 | iTeos | I | 晚期肿瘤 |
| JS006 | Therapeutics | I | 晚期肿瘤 |
| 君实生物 | |||
| IBI939 | 信达生物 | I | 晚期恶性肿瘤、非小细胞肺癌 |
| COM902 | Compugen | I | 晚期肿瘤 |
| M6223 | 默克 | I | 转移性实体瘤 |
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所
其中罗氏公司的 tiragolumab 是最早进入临床阶段的 TIGIT 抑制剂并且进度最快，在 NSCLC 适应症上已有临床数据读出。凭借其优异的临床结果，tiragolumab 已于 2021 年 1 月 5 日获得 FDA 授予突破性疗法认证，与阿特珠单抗联合用于高 PD-L1 表达、不存在 任何 EGFR 或 ALK 异常的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，本次认证基于一项名为 CITYSCAPE 的 II 期试验结果。2021 年 12 月 ESMO 会议上，罗氏披露了 CITYSCAPE 试验 最新数据，在中位随访时间 2.5 年后，tiragolumab 与阿特珠单抗联合用药在意向治疗（ITT）人群（n=67）中持续显示改善，与阿特珠单抗单药治疗相比，ORR 表现出具有临 床意义的提升（38.8% vs 20.6%），mPFS 亦延长 1.7 个月（5.6 vs 3.9）；而针对 PD-L1 高表 达人群（肿瘤细胞阳性比例分数 TPS≥50%）（n=29）进行的探索性分析疗效对比更为明 显，与阿特珠单抗单药相比 ORR 与 mPFS 均有大幅提升（69% vs 24.1%；16.6 vs 4.1 个月）。
安全性方面 tiragolumab 与阿特珠单抗联合用药体现了良好的耐受性，与阿特珠单抗单药 对比两者 3-4 级治疗相关不良事件（AEs）的发生率相似（22.4% vs 25%）。上述各项数据 相较现有主流 PD-1 单抗联用药物，在 PD-1 高表达 NSCLC 一线治疗中体现出明显的疗 效与安全性优势，表明了 TIGIT 抑制剂的治疗潜力。
图 66：CITYSCAPE 试验各组客观缓解率及中位无进展生存期对比
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 73 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||||||||
| 80 | |||||||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
例受试者。其中一项联合替雷利珠单抗治疗 PD-L1 高表达且无 EGFR 敏感突变或 ALK 易 位的一线局部晚期、不可切除或转移性 NSCLC 患者的 AdvanTIG-302 全球 III 期临床试验（NCT04746924）于 2021 年 6 月 18 日完成首例患者给药。此外，一项联合替雷利珠单 抗和同步放化疗治疗一线局部晚期不可切除 NSCLC 患者的全球 III 期 AdvanTIG-301 临床 试验（NCT04866017），以及另一项用于治疗初治转移性 NSCLC 患者的全球 II 期 AdvanTIG-205 试验（NCT05014815）均已启动患者入组工作。
表 68：ociperlimab 相关研究进度（截至 2021 年 11 月 4 日）
| 通用名 | 药物类型 | 适应症 | 临床前研究 | I 期 | II 期 | III 期 | 上市申请 | 上市 |
| ociperlimab | TIGIT 抑制剂 | 一线 NSCLC（联用替雷利珠 |
单抗）
一线不可切除、局部晚期或
转移性 NSCLC（联用替雷利
珠单抗与放化疗）
既往未经治疗的局部晚期、
不可切除 PD-L1 阳性 NSCLC
（联用替雷利珠单抗）
一线 NSCLC（联用替雷利珠
单抗与化疗）
未经治疗的局限期 SCLC（联
用替雷利珠单抗与放化疗）
二/三线复发或转移性宫颈癌
（联用替雷利珠单抗）
二/三线不可切除、局部晚
期、复发或转移性 ESCC（联
用替雷利珠单抗）
一线 HCC（联用替雷利珠单
抗+BAT1706）
实体瘤（联用替雷利珠单
抗）
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所，注：浅色为中国区管线
商业化合作方面，2021 年 12 月 20 日，诺华与百济神州签署一项关于 ociperlimab 的选 择权、合作和许可协议。百济神州授予诺华共同开发 ociperlimab 的独家的、基于时间的 选择权，诺华可在 2023 年年底之前行使该权利。权利生效后，诺华将负责过渡期后的注 册申请，并在获得监管批准后在许可区域内进行商业化。授权许可地区包括美国、加拿 大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本。
据此协议，百济神州将从诺华获得 3 亿美元现金预付款，并在诺华于 2023 年年中前或年 中到 2023 年年底期间行使独家的、基于时间的选择权时额外获得 6 亿或 7 亿美元付款，取决于获取所需的反垄断批准。此外诺华行使选择权后，百济神州有权获得至多 7.45 亿 美元的药政获批里程碑付款、11.5 亿美元的销售里程碑付款，以及基于 ociperlimab 在许 可地区的销售获取提成作为特许权使用费。同时根据协议条款，诺华同意在选择权期间 出资并发起新的 ociperlimab 全球临床试验，百济神州同意扩展两项正在进行的临床试验 的招募。此外，诺华同意在选择权行使后分担全球试验的开发成本。在获得上市批准后，百济神州将承担美国市场 50%的共同商业化活动和共同医学事务，并拥有在加拿大和墨西 哥市场至多 25%的共同商业化选择权，由诺华提供部分资金。双方均保留在全球范围内将 其专利产品与 ociperlimab 进行联合治疗的商业化权利，例如替雷利珠单抗。这项合作将 有力推动 ociperlimab 的研发与全球推广。我们预计百济神州通过与诺华合作开发美国商 业化市场的协议有望为公司向诺华学习建设和提高海外销售团队提供了实践机会。
3.3.2.替雷利珠单抗联用增强免疫抑制解除作用 2：BGB-15025 (HPK1)
HPK1（造血干细胞激酶 1）又称 MAP4K1，为 T 细胞受体（TCR）信号通路下游的一种激 酶，主要功能为通过分别诱导淋巴细胞胞浆蛋白 2（SLP-76）和 B 细胞连接蛋白（BLNK）
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的磷酸化/泛素化，负向调控 TCR 信号通路的激活并抑制 T 细胞增殖。HPK1 抑制剂研发 思路与 PD-1 抑制剂及 TIGIT 抑制剂等类似，通过抑制 HPK1 活性，在 T 细胞激活、抗原 呈递等方面可能起到关键作用，其作为癌症治疗药物的有效性和安全性已得到大量研究 支持。同时，HPK1 抑制剂通过免疫激活作用，可改变肿瘤免疫抑制环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。因此，HPK1 抑制剂除了单药治疗的潜力外，与其他免疫药物（如 PD-1 抑制剂）的联用有望提高免疫治疗的应答率和有效率。
图 68：HPK1 靶点作用机制
资料来源：医药魔方，天风证券研究所
图 69：HPK1 抑制剂与 PD-1 抑制剂联用作用机制
资料来源：公司官网研发日演示材料，天风证券研究所
目前全球范围内在研 HPK1 抑制剂药物仅 Treadwell Therapeutics 研发的 CFI-402411 和百 济神州研发的 BGB-15025。其中，Treadwell Therapeutics 的 CFI-402411 用于治疗晚期实 体恶性肿瘤，且处于临床 I/II 期；百济神州的 BGB-15025 用于治疗晚期实体瘤，处于 I 期 临床。
表 69：HPK1 抑制剂市场竞争格局（截至 2021 年 6 月 30 日）
| 公司 | 药品名称 | 阶段 | 临床开展的适 | 首次公示信息日 |
| 应症 | 期 | |||
| Treadwell | CFI-402411 | I/II 期 | 晚期实体恶性 | 2020.08 |
| Therapeutics, Inc | 肿瘤 | |||
| 百济神州 | BGB-15025 | I 期 | 晚期实体瘤 | 2020.12 |
资料来源：ClinicalTrails.gov，百济神州招股书，天风证券研究所
目前百济神州的 BGB-15025 已于 2020 年 12 月在海外开展 I 期临床试验，以评估其作为 单药及与替雷利珠单抗联合用药对晚期实体瘤患者治疗的安全性、耐受性、药代动力学 状况和初步抗肿瘤活性，中国市场也已于 2021 年 10 月进入 I 期临床试验。BGB-15025 具有成为同类首创产品（first-in-class）的潜力。
据当前研究数据显示，BGB-15025 在体内外均表现出明显的效应，有很好的剂量反应。此外，在临床前动物模型中，BGB-15025 与替雷利珠单抗联合用药显示出更强的抗肿瘤 活性，且早期毒理研究显示出广泛的治疗窗口（~20-50 倍）。
图 70：动物试验显示 HPK1 抑制剂与 PD-1 抑制剂联用效果显著
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资料来源：公司官网研发日演示材料，天风证券研究所
3.3.3.替雷利珠单抗联用增强免疫抑制解除作用 3：LAG-3，授权引入快速进入临床研究 阶段
LAG-3 是活化的 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、NK 细胞及 Treg 细胞等表面表达的一种免疫 检查点受体，可结合 FGL1 配体从而抑制上述细胞功能，可能导致肿瘤免疫逃逸。
当前全球市场仅有百时美施贵宝的 relatlimab 于 2022 年 3 月 18 日获得 FDA 批准，联合 纳武利尤单抗用于不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。此次获批是基于一项 II/III 期 RELATIVITY-047 试验（NCT03470922）的临床数据。试验共招募 714 名患者，结果表明 相较于纳武利尤单抗对照组，联用组的 mPFS 由 4.6（95% CI：3.38-5.62）个月提升至 10.1（95% CI：6.37-15.74）个月（HR 0.75，p=0.006），12 个月无进展生存率也由 36.0% 提升至 47.7%。
图 71：RELATIVITY-047 试验 mPFS 数据对比
资料来源：NEJM，天风证券研究所
除已上市的 relatlimab 外，目前临床研发进度领先的还有 Macrogenics 和九章生物，其 LAG-3 抑制剂进入 III 期试验阶段，此外还有多家公司管线处于 I 期或 II 期。
表 70：LAG-3 抑制剂临床竞争格局
| 公司 | 名称 | 临床阶段 | 临床开展适应症 | ||
| Macrogenics | MGD-013 | III 期 | 实体瘤 | ||
| 九章生物 | Chlorogenic acid | III 期 | 实体瘤 | ||
| Immutep | IMP-701 | II 期 | 实体瘤 | ||
| 岸迈生物 | EMB-02 | II 期 | 实体瘤 | ||
| 勃林格殷格翰 | BI-754111 | II 期 | 头颈癌、肺癌 | ||
| 安帝君斯 | INCAGN-2385 | II 期 | 黑色素瘤 | ||
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||
| 维立志博 | LBL-007 | II 期 | 实体瘤、淋巴瘤 |
| 默克雪兰诺 | FS-118 | II 期 | 血液瘤、头颈癌 |
| Abl Bio | ABL-501 | I 期 | 实体瘤 |
| 复宏汉霖 | HLX-26 | I 期 | 实体瘤、淋巴瘤 |
| 时迈药业 | DNV-3 | I 期 | 实体瘤、淋巴瘤 |
| 科伦博泰 | KL-A289 | I 期 | 实体瘤 |
| 信达生物 | IBI-323 | I 期 | 实体瘤 |
| Symphogen | Sym-022 | I 期 | 实体瘤、淋巴瘤 |
| Regeneron | REGN-3767 | I 期 | 实体瘤 |
| Xencor | XmAb-22841 | I 期 | 实体瘤 |
| Anaptysbio | TSR-033 | I 期 | 实体瘤 |
资料来源：BiG 生物创新社，天风证券研究所
百济神州通过授权引入，快速搭建 LAG-3 靶点相应研发管线。LBL-007 是一款通过筛选 人类抗体噬菌体展示库开发的靶向 LAG-3 通路的新型抗体。2021 年 12 月 14 日，百济神 州与维立志博达成授权和合作协议，维立志博授权百济神州 LBL-007 的全球研发和生产 许可，以及中国境外的独家商业化权利。未来 LBL-007 与百济神州多个肿瘤免疫药物管 线的联用疗法开发具有较大潜力，特别是与替雷利珠单抗的联用值得期待。
3.3.4.重塑肿瘤微环境克服 PD-1 抗体耐药性 1：BGB-A425 (TIM-3)
TIM-3 是一种免疫负调控因子，也称为甲型肝炎病毒细胞受体 2(HAVCR2)，可调节巨噬细 胞的活化。TIM-3 可在恶性血液肿瘤的白血病干细胞中高表达，影响细胞免疫反应，发挥 免疫抑制作用，因此 TIM-3 成为肿瘤免疫治疗的一个重要靶点。
图 72：TIM-3 的作用机制
资料来源：Cancer Immunology Research，天风证券研究所
目前国外 TIM-3 靶点临床在研药物比较多，但尚无药物获批。中国临床试验进展较快的 有诺华的 MBG453，适应症为慢性粒单核细胞白血病-2（CMML-2），目前已进展到临床 三期阶段。其次，恒瑞医药、正大天晴以及智康弘义针对该靶点的药物尚处于临床一期 阶段。百济神州针对该靶点的自主研发药物 BGB-A425 目前已处于临床一/二期阶段，研 发方向主要是联用替雷利珠治疗实体瘤。
表 71：全球临床阶段 TIM-3 抑制剂
| 公司 | 药品 | 靶点 | 适应症 | 临床阶段，日期 | |
| 诺华 | MBG453 | TIM-3 | 白血病、胶质母细胞瘤 | III 期临床，2020/2 | |
| 葛兰素史克 | GSK4069889/TSR-022 | TIM-3 | 肝癌、黑色素瘤 | II 期临床，2018/9 | |
| 百时美施贵宝 | BMS-986258 | TIM-3 | 晚期癌症 | II 期临床，2018/2 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 78 | ||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | ||||
| 因塞特医疗 | INCAGN02390 | TIM-3 | 黑色素瘤 | II 期临床，2020/5 |
| 百济神州 | BGB-A425 | TIM-3 | 实体瘤 | II 期临床，2018/11 |
| Symphogen A/S | Sym023 | TIM-3 | 实体瘤、淋巴瘤 | I 期临床，2017/10 |
| 恒瑞医药 | SHR-1702 | TIM-3 | 急性髓系白血病 | I 期临床，2020/6 |
| 正大天晴 | TQB2618 | TIM-3 | 晚期实体瘤 | I 期临床，2020/11 |
| 礼来 | LY3321367 | TIM-3 | 晚期复发/难治性实体瘤 | I 期临床，2017/4 |
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州招股书，天风证券研究所
表 72：中国临床阶段 TIM-3 抑制剂
| 公司 | 药品 | 靶点 | 适应症 | 临床阶段，日期 |
| 诺华 | MBG453 | TIM-3 | 慢性粒单核细胞白血病-2 型 | III 期临床，2020/9 |
| 恒瑞医药 | SHR-1702 | TIM-3 | 急性髓系白血病、晚期实体瘤 | I 期临床，2019/4 |
| 智康弘义 | WBP3425 | TIM-3 | 晚期恶性实体瘤 | I 期临床，2020/8 |
| 正大天晴 | TQB2618 | TIM-3 | 晚期实体瘤 | I 期临床，2020/10 |
| 智康弘义 | BC3402 | TIM-3 | 晚期恶性实体瘤 | I 期临床，2020/12 |
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州招股书，天风证券研究所
3.3.5.重塑肿瘤微环境克服 PD-1 抗体耐药性 2：Sitravatinib (泛靶点抑制剂)
Sitravatinib 是美国 Mirati Therapeutics 公司开发的小分子多靶点靶向药，靶点包括 AXL、MER、VEGFR2、PDGFR、KIT、RET、MET、DDR2、TRKA，应用范围广，目前正在进行临 床试验。Sitravatinib 可以靶向消除免疫抑制性的 M2 型巨噬细胞（M2 TAM）、调节性 T 细胞（Treg）、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)，增加树突状细胞(DC)的抗原呈递能力，从 而增强免疫系统的抗肿瘤效应，因此 Sitravatinib 联合 PD-1 单抗有可能克服免疫治疗耐 药。
图 73：Sitravatinib 逆转耐药作用机制
资料来源：Cancer，天风证券研究所
目前，中国获批上市的靶向 Axl/MER 的受体酪氨酸激酶抑制共有 2 款，分别是贝美纳（盐酸恩沙替尼胶囊）和适加坦（富马酸吉瑞替尼片）。与此同时，除 Sitravatinib 在研以 外，另有其他 5 种抑制剂处于临床研发阶段，分别是 Exelixis 公司的卡博替尼处于 III 期临 床，适应症为晚期肝细胞癌；东阳光药业的宁格替尼处于 I (b)期，适应症为晚期非小细胞 肺癌；康辰药业的 KC1036 处于 I 期临床，适应症为晚期复发或转移性实体瘤；贝达药业 的 MRX2843 处于 I 期临床，以及同样处于 I 期临床海和药业的 HH30134，其适应症均为 晚期实体瘤。
表 73：靶向 Axl/MER 的受体酪氨酸激酶抑制剂竞争格局
| 公司 | 药物名/代号 | 状态 | 靶点 | 适应症 | 上市/试验开始日期 |
| 贝达药业 | 恩沙替尼（贝美纳） | 获批上市 | ALK、MET、ABL、Axl、 | 二线治疗 ALK 阳性的局 | 2020.11 |
| EPHA2、LTK、ROS1、SLK | 部晚期或转移性非小细 |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 胞肺癌 | 79 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||||
| 安斯泰来 | 吉瑞替尼（适加坦） | 获批上市 | FLT3, Axl | FLT3 突变急性或难治性 | 2021.1 |
骨髓性白血病
| Exelixis | 卡博替尼/XL184 | III | MET、VEGFR1/2/3 | 晚期肝细胞癌 | 2019.9 |
| ROS1、RET、Axl、 |
| 东阳光药业 | 宁格替尼/CT053 | I (b) | NTRK、KIT | 晚期非小细胞肺癌 | 2017.2 |
| VEGFR2、Axl、MER、 c- |
Met
| 康辰药业 | KC1036 | I | FLT3,VEGFR-2,Axl | 晚期复发或转移性实体瘤 | 2020.5 |
| 贝达药业 | MRX2843 | I | MER、FLT3 | 晚期实体瘤 | 2020.7 |
| 海和药业 | HH30134 | I | FLT3,TRK,Axl | 晚期实体瘤 | 2021.5 |
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州招股书，天风证券研究所
百济神州和 Mirati 公司签署了独家授权许可协议，获得了 Sitravatinib 的开发、生产和商 业化独家权益，包括地区为亚洲（不包括日本及若干其他国家）、澳洲和新西兰。据此协 议，百济神州需向 Mirati 公司交付 1000 万美元的预付现金，并且 Mirati 有资格获得高达 1.23 亿美元的潜在临床开发、注销和销售里程碑付款。除此之外，Mirati 公司有资格获取 在特许经营地区销售 Sitravatinib 所得到的销售金额分红。
目前，百济神州在中国开展了多项 Sitravatinib 的临床试验，适应症包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌、黑色素瘤等，多个适应症的临床结果显示出良好的抗肿瘤活性。公 司于 2019 年 ESMO-IO 会议上公布了 Sitravatinib 与替雷利珠单抗联合用药用于治疗多种 PD-1 敏感和不敏感的肿瘤类型（包括铂类耐药 OC）Ib 期临床试验结果，Sitravatinib 与 替雷利珠单抗联合在铂耐药卵巢癌中显示出初步的抗肿瘤活性。2021 年 4 月百济神州在 AACR 年会上公布了治疗 PD-1/PD-L1 耐受性不可切除或转移性黑色素瘤患者的临床数据，24%患者对治疗有响应，中位 PFS 达到 6.7 个月，有望为 PD-1/PD-L1 耐受性患者提供新 的治疗方案的选择。在 AACR 年会上，百济神州也公布了用于治疗晚期铂类耐药卵巢癌 患者的临床数据，在纳入有效性评估的 53 例患者中，经确认的 ORR 为 26%（95% CI：15.3，40.3），中位 PFS 和 OS 分别为 4.1 个月（95% CI： 4.0, 5.1）和 12.9 个月（95% CI: 6.3, 17.2），联合用药显示出良好的抗肿瘤活性。此外，在 2021 年 ESMO 会议上，百济神 州公布了先前接受过抗 PD-(L)1 疗法的 R/R 转移性 NSCLC 患者和治疗转移性 NSCLC 患者 的临床数据，同样显示出一定抗肿瘤活性。
表 74：Sitravatinib 在中国临床阶段的研究
| 公司 | 药品 | 靶点 | 适应症 | 临床阶段，实际开始时间 |
| 百济神 | Sitravatinib+替雷利珠单抗 | AXL、MER、VEGFR2、 | 非小细胞肺癌 | III 期临床，2021/7/27 |
| 州 | PDGFR、KIT、RET、 |
MET、DDR2、TRKA
| 百济神 | Sitravatinib+替雷利珠单抗 | AXL、MER、VEGFR2、 | 肝细胞癌、胃/胃食管癌 | I/II 期临床，2019/2/28 |
| 州 | PDGFR、KIT、RET、 |
| 百济神 | Sitravatinib+替雷利珠单抗 | MET、DDR2、TRKA | 晚期实体瘤、非小细胞 | Ib 期临床，2018/11/1 |
| AXL、MER、VEGFR2、 | ||||
| 州 | PDGFR、KIT、RET、 | 肺癌、肾细胞癌、卵巢 | ||
| MET、DDR2、TRKA | 癌、黑色素瘤 |
资料来源：百济神州招股书，ClinicalTrails.gov，天风证券研究所
表 75：Sitravatinib 对应的部分适应症的主要试验结果
| 适应症 | 主要试验结果 |
| 不可切除或转移性黑色 | ORR：24%；DCR：88%；中位 PFS： 6.7 个月 |
素瘤
| 晚期铂类耐药性卵巢癌 | ORR：26%；DCR：77%；中位 DoR：4.7 个月； |
| 中位 PFS： 4.1 个月；中位 OS：12.9 个月 | ||
| 先前接受过抗 PD-(L)1 | 在总人群中，ORR 为 16.9%（95%CI：9.1，27.7）；DCR 为 84.5%（95%CI：74.0，92.0）；mPFS 为 5.5 | |
| 疗法的 R/R 转移性 | 个月（95%CI：4.1-7.0）；mOS 为 11.9 个月（95%CI：10.1-18.8）。 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 80 | |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |
| NSCLC 或 PD-1 初治的 转移性 NSCLC | 在 PD-（L）1 抑制剂初治患者中 ORR 为 22.2%；mPFS 为 7.0 个月（95%CI：2.7-11.2）；mOS 为 15.3 个月（95%CI：11.5-18.8）。 |
在 PD-（L）1 抑制剂治疗难治性/耐药（R/R）的患者中 ORR 为 13.6%；mPFS 5.2 个月（95%CI：4.1-5.9）；mOS 为 10.1 个月（95%CI：6.1-18.1）。
资料来源：百济神州公司官网，2021ESMO 会议，天风证券研究所
图 74：替雷利珠单抗联合 Sitravatinib 在 NSCLC 人群中的 PFS 和 OS
资料来源：2021ESMO 会议，天风证券研究所
3.3.6.重塑肿瘤微环境克服 PD-1 抗体耐药性 3：BGB-10188 (PI3Kδ)
PI3Kδ抑制剂可以对肿瘤免疫环境进行影响，通过削弱 Treg 细胞功能与提高 CD8+T 的细 胞活性，从而杀死实体瘤细胞。目前百济神州正在澳大利亚开展使用 BGB-10188（靶点 PI3Kδ）联合替雷利珠单抗/泽布替尼治疗晚期实体瘤/血液瘤的临床 I/II 期研究。
3.3.7.通过新技术平台改善传统靶点抑制剂抗肿瘤作用：Zanidatamab (HER2 双抗) & ZW49 (HER2 ADC)
HER2 也称人表皮生长因子受体 2（Her2，ERBB2），为 HER 家族成员之一，其在正常细 胞中表达水平非常低，但是在胚胎发育期表达量非常高，在维持细胞的生存、发育和迁 移方面都有重要作用。HER2 过量表达和许多上皮细胞癌症密切相关，HER2 在 25-30%的 乳腺癌病人中都有过表达现象。HER2 高表达的肿瘤的转移能力和侵润能力较强，对化疗 敏感性差并且容易复发。HER2 不仅会促成肿瘤的发生发展，还会切断免疫细胞对癌细胞 产生的异常 DNA 的检测，抑制对抗肿瘤的免疫反应。因此阻隔 HER2 通路和降低 HER2 活跃性等手段可以有效治疗癌症。
图 75：HER2 介导的主要信号转导途径
资料来源：HER2 阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制，罗蒙等（2018），天风证券研究所
目前有多个靶向 HER2 的药物上市销售，全球市场规模超百亿美元。2020 年曲妥珠单抗
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 81 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
和帕妥珠单抗的全球销售额分别达到 39.97 亿美元和 41.59 亿美元，HER2 靶点的全球药 物销售额总计已超过百亿美元。由于使用曲妥珠单抗/帕妥珠单抗后常产生耐药问题，针 对 HER2 靶点的耐药后药物研发能够进一步延长患者寿命。近年来涌现的新技术平台如抗 体偶联药物（ADC）在该靶点已孵化出多个成功产品，例如 trastuzumab deruxtecan、恩 美曲妥珠单抗和维迪西妥单抗。此外 HER2 靶点双抗目前尚未有药品上市，但百济神州与 Zymeworks 合作研发的 Zanidatamab（ZW25）进展较快，已进入 III 期临床试验阶段。
表 76：全球已上市 HER2 靶向药物
| 药品成分 | 研发机构 | 已获批适应症 | 上市日期 | 2020 全球销售额 |
（亿美元）
| 曲妥珠单抗 | 罗氏 | HER2 阳性早期乳腺癌、HER2 阳性转 | FDA：1998/9/25 | 39.97 |
| 移性乳腺癌、HER2 阳性转移性胃癌 | NMPA：2002/1/1 | |||
| 帕妥珠单抗 | 罗氏 | HER2 阳性早期乳腺癌、HER2 阳性转 | FDA：2012/6/8 | 41.59 |
| 移性乳腺癌 | NMPA：2018/12/17 | |||
| 恩美曲妥珠单 | ImmunoGen/罗 | HER2 阳性早期乳腺癌、HER2 阳性转 | FDA：2013/2/22 | 18.69 |
| 抗 | 氏/基因泰克 | 移性乳腺癌 | NMPA：2020/1/21 | |
| trastuzumab | 阿斯利康/第一三 | HER2 阳性转移性乳腺癌、HER2 转移 | FDA：2019/12/20 | 0.94 |
| deruxtecan | 共 | 性胃或胃食管交界处腺癌 | ||
| 图卡替尼 | Seagen Inc./默沙 | HER2 阳性转移性乳腺癌 | FDA：2020/4/17 |
东/辉瑞/Array
BioPharma
| 伊尼妥单抗 | 三生国健 | HER2 阳性转移性乳腺癌 | NMPA：2020/6/17 |
| Margetuximab | MacroGenics/再 | HER2 阳性转移性乳腺癌 | FDA：2020/12/16 |
鼎医药
| 维迪西妥单抗 | 荣昌生物/GC | HER2 阳性转移性胃或胃食管结合部腺 | NMPA：2021/6/8 |
| Pharma | 癌、HER2 阳性转移性尿路上皮癌 |
资料来源：药智网，insight，天风证券研究所
靶向 HER2 的抗体偶联药物截至 2021 年在美国有两款药品上市，分别是罗氏的恩美曲妥 珠单抗与阿斯利康/第一三共的 Trastuzumab Deruxtecan，在中国市场则有恩美曲妥珠单 抗与荣昌生物的维迪西妥单抗获批上市。已上市药品获批适应症涵盖 HER2 阳性的早期乳 腺癌、转移性乳腺癌、转移性胃或胃食管结合部腺癌及转移性尿路上皮癌等。
表 77：美国/中国上市的 HER2 抗体偶联药物
| 公司 | 药物名称/代号 | 适应症 | FDA 批准时间 | NMPA 批准时间 |
| 罗氏制药/ImmunoGen/ | 恩美曲妥珠单抗 | HER2 阳性早期乳腺癌、HER2 阳 | 2013/2/22 | 2020/1/21 |
| 基因泰克 | 性转移性乳腺癌 | |||
| 荣昌生物 | 维迪西妥单抗 | HER2 阳性转移性胃或胃食管结合 | - | 2021/6/8 |
| 部腺癌、HER2 阳性转移性尿路上 |
| 阿斯利康/第一三共 | Trastuzumab | 皮癌 | 2019/12/20 | - |
| HER2 阳性转移性乳腺癌、HER2 转 | ||||
| Deruxtecan | 移性胃或胃食管交界处腺癌 |
资料来源：药智网，insight，天风证券研究所
国内多家公司布局 HER2-ADC 研发管线，目前进度较快的有东曜药业的 TAA013、浙江医 药的 ARX 788 已进入 III 期临床阶段，其他多款药物处于 I/II 期临床阶段，适应症集中于 HER2 阳性乳腺癌、尿路上皮癌及胃癌等。
表 78：中国市场临床阶段 HER2 靶点抗体偶联候选药物（截至 2021 年 6 月 30 日）
| 公司 | 药物名称/代号 | 临床开展的适应症 | 阶段 | 最早公示日期 |
| 东曜药业 | TAA013 | HER2 阳性晚期/转移性乳腺癌 | III | 2020.6 |
| 浙江医药 | ARX 788 | HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性晚期/转移 | II/III | 2020.6 |
| 美雅珂 | MRG002 | 性胃癌 | II | 2021.2 |
| HER2 阳性尿路上皮癌、HER2 阳性晚期/ |
转移性乳腺癌、HER2 阳性晚期/转移性胆
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 82 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
道腺癌、HER2 低表达晚期/转移性乳腺癌
| 石药中奇 | DP303c/ | HER2 阳性晚期/转移性乳腺癌、晚期/转移 | II | 2021.3 |
| SYHA1501 | 性胃癌 | |||
| 恒瑞医药 | SHR-A1811 | 晚期/转移性胃癌、结直肠癌、胃食管交 | I/II | 2021.4 |
界处癌、晚期/转移性非小细胞肺癌
| 科伦博泰 | A166 | HER2 阳性晚期/转移性实体瘤、尿路上皮 | I | 2018.8 |
| 上海医药 | B003/ | 癌 | I | 2019.3 |
| HER2 阳性乳腺癌 |
MCC-DM1
| 复星医药 | FS-1502 | HER2 阳性晚期/转移性实体瘤 | I | 2019.4 |
| 海正药业 | HS630 | HER2 阳性乳腺癌 | I | 2019.6 |
| 多禧生物 | DX126-262 | HER2 阳性晚期/转移性乳腺癌、HER2 阳 | I | 2019.6 |
| 恒瑞医药 | SHR-A1201 | 性晚期/转移性胃癌 | I | 2019.8 |
| HER2 阳性晚期/转移性乳腺癌、晚期非小 |
细胞肺癌
| 百力司康 | BB-1701 | HER2 阳性晚期/转移性实体瘤 | I | 2020.3 |
| 嘉和生物 | GB251 | HER2 阳性转移性乳腺癌 | I | 2021.3 |
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所
百济神州与 Zymeworks 公司合作开发两款 HER2 靶点双特异性候选药物 ZW49 和 Zanidatamab。2018 年 11 月，百济神州获得了 Zymeworks 的 ZW25 和 ZW49 在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰独家开发和商业化的权利，双方将针对相关适应症进行 全球合作开发。根据合作条款，Zymeworks 将获得 4000 万美元的授权许可首付款与至多 3.9 亿美元的临床开发及商业化里程碑付款。
HER2 靶向双抗同时针对 HER2 的两个非重叠表位（靶向 HER2×HER2），是近年来重要 的研究方向。截至 2021 年 6 月 30 日，中国市场有 4 款 HER2 双特异性抗体进入临床阶 段，包括瑞宁康杰的 KN026、北京天广实的 MBS301 以及 Zymeworks 的 Zanidatamab（ZW25）和 ZW49。其中 Zanidatamab 目前已进展至 III 期试验，进度较快。
表 79：中国临床阶段 HER2×HER2 靶点双特异性抗体
| 公司 | 药物名称/代 | 国内临床开展的适应症 | 靶点 | 最高 | 最早公示日期 |
| 号 | 阶段 | ||||
| 康宁杰瑞 | KN026 | HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃癌、HER2 | HER2×HER2 | II | 2018.8 |
阳性胃食管交界处癌、HER2 阳性实体瘤
| 北京天广实 | MBS301 | HER2 阳性实体瘤、HER2 阳性乳腺癌 | HER2×HER2 | I | 2019.3 |
| Zymeworks | ZW25/ | HER2 阳性胃食管腺癌、HER2 阳性乳腺 | HER2×HER2 | III | 2021.1 |
| Zanidatamab | |||||
| 癌、HER2 阳性胆道癌 | |||||
| Zymeworks | ZW49 | HER2 阳性实体瘤 | HER2×HER2 抗体 | I | 2019.1 |
| 偶联药物 |
资料来源：药智网，百济神州招股书，ClinicalTrials.gov，天风证券研究所
Zanidatamab 是一款双特异性抗体，它可以同时结合两个非重叠的 HER2 抗原表位（ECD4-曲妥珠单抗结合位点和 ECD2-帕妥珠单抗结合位点），通过双互补位靶向双重阻 断 HER2 信号，增强结合从而实现抗肿瘤作用。
图 76：Zanidatamab 的独特结构与作用机制
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 83 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：Zymeworks 官网，天风证券研究所
目前百济神州已开展三项针对 Zanidatamab 的临床试验，其中一项双臂 Ib/II 期临床试验（NCT04276493）分别评估了 ZW25 联合多西他赛治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌患者，以 及 ZW25 联合替雷利珠单抗和化疗治疗 HER2 阳性胃腺癌和胃食管交界处腺癌患者安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性；另一项为 ZW25 单药治疗晚期或转移性 HER2 扩增的胆管癌患 者的 II（b）期临床试验（NCT04466891）。此外 2021 年 11 月 9 日 Zymeworks 宣布与百 济神州共同启动全球性 III 期临床研究 HERIZON-GEA-01，旨在研究 Zanidatamab 联用替 雷利珠单抗和化疗用于一线治疗 HER2 阳性胃食管癌的效果。
目前 Zanidatamab 临床研究已取得一定成果。根据在 ESMO2021 上公布的 Zanidatamab 联合化疗一线治疗 HER2 阳性胃食管腺癌患者的 II 期临床试验（NCT03929666）数据，在 取得有效性数据的 28 名患者中，总体客观缓解率（cORR）为 75%，疾病控制率（DCR）达到 89%，中位缓解持续时间（mDoR）为 16.4 个月。
表 80：NCT03929666 临床有效性数据
| HER2 阳性患者 | Zanidatamab+ | Zanidatamab+ | Zanidatamab+ | Total |
| CAPOX | FP | mFOLFOX6 | (N=28) | |
| (n=12) | (n=2) | (n=14) | ||
| cORR,%(95%CI) | 92 | 100 | 57 | 75 |
| (61.5,99.8) | (15.8,100) | (28.9,82.3) | (55.1,89.3) | |
| CR,n(%) | 0 | 0 | 1(7) | 1(4) |
| PR,n(%) | 11(92) | 2(100) | 7(50) | 20(71) |
| SD,n(%) | 1(8) | 0 | 3(21) | 4(14) |
| PD,n(%) | 0 | 0 | 3(21) | 3(11) |
| DCR,%(95%CI) | 100(73.5,100) | 100(15.8,100) | 79(49.2,95.3) | 89(71.8,97.7) |
| mDoR, months(range) | NR(2.7,15.2+) | NR(6.8,12.5+) | 16.4(1.4,19.8+) | 16.4(1.4,19.8+) |
资料来源：Zymeworks 官网，天风证券研究所
ZW49 是 Zymeworks 研发的一款靶向两个非重叠 HER2 表位的新型双特异性抗体偶联药 物，结合 Zymeworks 的专利 ZymeLink 连接子和细胞毒素，提升了向肿瘤细胞递送毒素 载荷的有效性，从而诱导更强的癌细胞杀伤力。目前 Zymeworks 就 ZW49 已经启动了一 项针对 HER2 表达的阳性肿瘤的 I 期临床试验（NCT03821233）。根据公司在 Wells Fargo 2020 Healthcare Conference 的汇报，ZW49 在多个肿瘤模型中表现出较强的抗肿瘤活性。
图 77：ZW49 与上市 HER2 靶向 ADC 药物疗效对比
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 84 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：Zymeworks 官网，天风证券研究所
3.4.帕米帕利：具有差异化优势的 PARP 抑制剂
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一类催化 ADP 核糖基化的细胞核酶，是 DNA 单链 碱基切除、修复过程中的关键蛋白。它能够利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）裂解产 生的 ADP-核糖（ADPR）基团对目标蛋白进行单或多 ADP-核糖基化。已上市的 PARP 抑 制剂基本是 NAD+拮抗剂，通过与 NAD+竞争性结合 PARP 酶的催化域活性位点从而抑制 PARP 酶活性，使得 PAR 聚合物无法形成，从而导致招募 DNA 损伤修复相关蛋白失败。
PARP 抑制剂是首款利用“合成致死”概念研发出来的靶向药。在“合成致死”搭档 BRCA 基因缺陷导致同源重组修复（HR）功能缺陷的肿瘤细胞中，PARP 抑制剂可以抑制 PARP 介导的 DNA 单链损伤修复过程，造成未修复 DNA 单链的大量积累，并与行进中 DNA 复制叉碰撞，进一步形成致死性 DNA 双链断裂损伤，从而杀伤肿瘤细胞。但 PARP 抑制剂并不影响 BRCA 基因功能正常细胞的存活。
图 78：PARP 抑制剂作用机制
资料来源：J Exp Clin Cancer Res，天风证券研究所
由于 PARP 蛋白是单链 DNA 切除修复的关键因素，对于修复放疗/化疗药物引起的 DNA 损伤至关重要，因此 PARP 抑制剂能够潜在增强例如铂化合物、替莫唑胺、电离辐射等在 内的 DNA 烷基化药物的细胞毒性，可与这些方法联合用于治疗癌症。
全球范围内 2020 年 PARP 抑制剂市场规模为 24 亿美元，预计 2025 年将达到 123 亿美元，CAGR 为 38.3%。目前，美国市场已有 4 种 PARP 抑制剂药物获批，分别为阿斯利康/默克 的奥拉帕利，Clovis Oncology 的芦卡帕尼，葛兰素史克的尼拉帕利和辉瑞的他拉唑帕利。
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 85 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
表 81：美国已获批 PARP 抑制剂情况（截至 2021 年 9 月 30 日）
| 公司 | 通用名 | 商品名 | 获批适应症 | 获批时间 |
| 阿斯利康/默克 | 奥拉帕利/olaparib | LYNPARZA® | 卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌 | 2014.12 |
| Clovis Oncology | 芦卡帕尼/rucaparib | RUBRACA® | 卵巢癌、前列腺癌 | 2016.12 |
| 葛兰素史克 | 尼拉帕利/niraparib | ZEJULA® | 卵巢癌 | 2017.3 |
| 辉瑞 | 他拉唑帕利/talazoparib | TALZENNA® | 乳腺癌 | 2018.10 |
资料来源：百济神州招股书，天风证券研究所
中国市场已有 4 种 PARP 抑制剂药物获批，分别为奥拉帕利（阿斯利康）、尼拉帕利（再 鼎医药）、氟唑帕利（恒瑞医药）及帕米帕利（百济神州），四款产品均已纳入医保。2020 年中国市场 PARP 抑制剂市场规模为 14 亿人民币，其中奥拉帕利和尼拉帕利的销售 额分别达到 10.5 亿人民币、2.1 亿人民币。根据 PDB 样本医院数据，近几个季度内 PARP 抑制剂销售额保持增长趋势。百济神州的帕米帕利 2021 年 5 月开始销售，2021H1 销售 额 220 万美元。
图 79：样本医院各 PARP 抑制剂 2019Q1-2021Q3 销售额（单位：百万元）
| 100 90 80 | ||||||||||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
胰腺癌、脑瘤、皮肤癌、胃癌、黑色素瘤、大肠癌、
头颈癌
| 英派药业 | IMP4297 | 卵巢癌、小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌 | III | 2019.11 |
| Allarity Therapeutics | stenoparib/2X-121 | 晚期卵巢癌、转移性乳腺癌 | II | 2018.6 |
| 上海迪诺/江西青峰 | SC10914 | 转移性前列腺癌、转移性乳腺癌、晚期卵巢癌 | II | 2020.9 |
| Idience | IDX-1197 | 实体瘤 | I/II | 2019.11 |
| AtlasMedx | AMXI-5001 | 乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌 | I/II | 2020.8 |
| 阿斯利康 | AZD5305 | 卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌 | I/II | 2020.11 |
| Nerviano | NMS-03305293 | 复发性胶质母细胞瘤、弥漫性胶质瘤 | I/II | 2021.6 |
| 中国科学院上海药物 | 希明哌瑞 | 晚期恶性实体瘤 | I | 2016.12 |
研究所
| 人福 | HWH340 | 晚期实体瘤 | I | 2018.1 |
| Ribon Therapeutics | RBN-2397 | 实体瘤 | I | 2019.8 |
| Jeil Pharma | JPI-547/NOV140201 | 晚期实体瘤 | I | 2020.4 |
| Rhizen | RP12146 | 广泛期小细胞肺癌、局部晚期乳腺癌、转移性乳腺 | I | 2021.8 |
| Pharmaceuticals | 癌、铂敏感卵巢癌、铂敏感性输卵管癌、铂敏感腹膜 |
癌
| 正大天晴 | TQB3823 | 晚期实体瘤 | I | 2021.8 |
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州招股书，天风证券研究所
中国市场有多种用于治疗肿瘤相关适应症的 PARP 抑制剂处于临床阶段，其中英派药业研 发的 IMP4297 以及辉瑞的他拉唑帕利/talazoparib 已进入 III 期临床试验。另外仿制药方面，齐鲁制药奥拉帕利片在 2021 年 10 月上市申请获 CDE 受理，有望成为中国首仿，此外还 有包括豪森药业、正大天晴、山东罗欣等 9 家中国企业申报奥拉帕利片临床试验。
表 84：中国临床阶段 PARP 抑制剂（截至 2021 年 9 月 30 日）
| 公司 | 药物名称/代号 | 临床开展的适应症 | 阶段 | 日期 |
| 英派药业 | senaparib/IMP4297 | 晚期卵巢癌 | III | 2019.12 |
| 辉瑞 | talazoparib | 转移性前列腺癌 | III | 2020.1 |
| 上海迪诺/江西青峰 | SC10914 | 晚期卵巢癌、晚期乳腺癌、转移性前 列腺癌 | II | 2020.6 |
| 中国科学院上海药物研究所/ 辰欣药业 | mefuparib/CVL218 | 转移性前列腺癌 | II | 2021.6 |
| 中国科学院上海药物研究所 | 希明哌瑞 | 晚期恶性实体瘤 | I | 2016.12 |
| 人福医药 | HWH340 | 晚期实体瘤 | I | 2018.1 |
| 天士力 | TSL-1502 | 晚期实体瘤 | I | 2019.9 |
| 上海壹典/上海汇伦 | HTMC0435 | 晚期恶性实体瘤 | I | 2020.4 |
| 正大天晴 | TQB3823 | 晚期恶性肿瘤 | I | 2021.9 |
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州招股书，天风证券研究所
百济神州自主研发的 PARP 小分子抑制剂帕米帕利已有多个适应症获批上市并纳入医保。帕米帕利于 2021 年 5 月获得中国国家药监局附条件批准上市，用于治疗既往接受过至少 两线化疗、伴有胚系 BRCA 突变的复发性晚期卵巢癌（OC）、输卵管癌（FTC）或原发性 腹膜癌（PPC）患者，并随即于同年 12 月被纳入医保目录。在《卵巢恶性肿瘤诊断与治 疗指南（2021 年版）》中，帕米帕利是目前唯一同时被推荐用于铂敏感和铂耐药复发上皮 性卵巢癌治疗的 PARP 抑制剂。目前百济神州在全球范围内已开展多项帕米帕利单药治疗 及联合用药的临床试验，包括 2 项注册性临床试验，涉及多个适应症，我们预计随着未 来新适应症的扩展和不断被纳入医保，帕米帕利将加速放量。
表 85：帕米帕利目前开展的临床试验
| 申办方 | 地区 | 药品 | 适应症 | 阶段 | NCT 编号 | 人数 |
| 百济神州 | 中国 | 帕米帕利单药 | 铂类敏感卵巢癌维 | III 期 | NCT03519230 | 216 |
持
| 百济神州 | 中国 | 帕米帕利单药 | 携有 BRCA 突变的 | II 期 | NCT03575065 | 88 |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 转移性 HER2 阴性 | 87 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
| 乳腺癌 | ||||||
| 百济神州 | 国际多中心 | 帕米帕利单药 | 铂类敏感晚期胃癌 | II 期 | NCT03427814 | 136 |
维持
| 百济神州 | 英国 | 帕米帕利单药 | 晚期实体瘤 | I 期 | NCT03991494 | 4 |
| 百济神州 | 澳大利亚 | 帕米帕利单药 | 晚期实体瘤 | I 期 | NCT02361723 | 101 |
| 百济神州 | 国际多中心 | 帕米帕利+替雷利珠 | 实体瘤 | I 期 | NCT02660034 | 229 |
| 单抗 | ||||||
| 百济神州 | 国际多中心 | 帕米帕利+替雷利珠 | 晚期恶性肿瘤 | III 期 | NCT04164199 | 300（目标人 |
| 单抗 | 数） | |||||
| Peter | 澳大利亚 | 帕米帕利+替雷利珠 | 同源重组缺陷晚期 | I/II | NCT04985721 | 60（目标人数） |
| MacCallum | 单抗 | 肿瘤 | 期 |
| Cancer Centre, |
| Australia | 国际多中心 | 帕米帕利+替莫唑胺 | 胶质母细胞瘤 | I/II | NCT03150862 | 116 |
| 百济神州 | ||||||
| 期 | ||||||
| 和/或放疗 | ||||||
| 百济神州 | 国际多中心 | 帕米帕利+替莫唑胺 | 晚期或恶性实体瘤 | I/II | NCT03150810 | 150（目标人 |
| 期 | ||||||
| 数） | ||||||
| Nader Sanai | 美国 | 帕米帕利+替莫唑胺 | 新诊断或复发胶质 | 早 I | NCT04614909 | 30（目标人数） |
| +放疗 | 母细胞瘤 | 期 | ||||
| Jonsson | 美国 | 帕米帕利+替莫唑胺 | 遗传性平滑肌瘤和 | II 期 | NCT04603365 | 21（目标人数） |
| Comprehensive | 肾细胞癌 | |||||
| Cancer Center | （HLRCC） | |||||
| Sidney Kimmel | 美国 | 帕米帕利+替莫唑胺 | IDH1/2 突变复发性 | I/II | NCT03914742 | 100（目标人 |
| Comprehensive | 期 | |||||
| 神经胶质瘤 | 数） |
Cancer Center at
Johns Hopkins
| University of | 国际多中心 | 帕米帕利+替莫唑胺 | IDH1/2 突变 1-4 期 | I 期 | NCT03749187 | 78（目标人数） |
| California, San | 神经胶质瘤 |
| Francisco | 尚未招募 | 帕米帕利+替莫唑胺 | 铂敏感胆道癌 | II 期 | NCT04796454 | 140（目标人 |
| EORTC |
数）
| M.D. Anderson | 美国 | 帕米帕利+卡博替尼 | 恶性实体瘤 | I 期 | NCT05038839 | 44（目标人数） |
| Cancer Center | 国际多中心 | 帕米帕利(+利福平/ | 晚期实体瘤 | I 期 | NCT03994211 | 25 |
| 百济神州 |
伊曲康唑)
资料来源：insight，ClinicalTrials.gov，天风证券研究所
帕米帕利是一款具有差异化优势的 PARP 抑制剂。帕米帕利的作用机制具有三个显著的特 点：①对 PARP1/2 酶表现出高选择性且对 PARP 酶具有高捕获性。②具有高透膜性，能
保持细胞膜内有效药物浓度，改善临床持续缓解时间，同时具有穿透血脑屏障的潜力。③首款非药物泵（P-gp）底物的 PARP 抑制剂，有望克服其他 PARP 抑制剂存在的耐药问 题。
图 80：帕米帕利具有 PARP1/2 高选择性
资料来源：J Med Chem，天风证券研究所
图 81：帕米帕利具有良好的 DNA 捕捉活性
资料来源：J Med Chem，天风证券研究所
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 88 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
图 82：帕米帕利具有穿透血脑屏障的潜力
资料来源：J Med Chem，天风证券研究所
图 83：帕米帕利抑瘤能力优于奥拉帕利
资料来源：J Med Chem，天风证券研究所
帕米帕利已取得优异的临床结果。在 2020 年 ESMO 会议上，百济神州公布帕米帕利用于 治疗 gBRCA 突变晚期卵巢癌患者的关键性 II 期（NCT03333915）临床试验数据。数据显 示铂敏感卵巢癌患者的 ORR 达到 64.6%，mDoR 达 14.5 个月，mPFS 为 15.2 个月，相较 其他 PARP 抑制剂 mPFS 更长；而铂耐药卵巢癌患者的 ORR 也达到了 31.6%，mDoR 为 11.1 个月，mPFS 为 6.2 个月。
表 86：gBRCA 突变晚期卵巢癌适应症临床数据
| 公司 | 药品 | 试验名称 | NCT 编号 | 既往接受过化 | 临床结果 |
疗线数
| 阿斯 | 奥拉帕利 | SOLO3 | NCT02282020 | ≥2 | 铂敏感患者 BICR 评估的 ORR 72.2% vs 51.4%，BICR 评 |
| 利康 | 估的 mPFS 13.4 vs 9.2 月（HR 0.62） | ||||
| 再鼎 | 尼拉帕利 | QUADRA | NCT02354586 | 3-4 | 铂敏感患者 ORR 39%，mPFS 11 个月 |
| 医药 | 芦卡帕尼 | Study 10 | NCT01482715 | ≥3 | 铂敏感患者 ORR 53.8%，mDOR 9.2 月 |
| Clovis |
/ARIEL2
| 恒瑞 | 氟唑帕利 | / | NCT03509636 | 2-4 | 铂敏感患者 IRC 评估/研究者评估的 ORR 69.9％ |
| 医药 | /70.8％，IRC 评估/研究者评估 mPFS 12.0 个月/10.3 个 |
| 百济 | 帕米帕利 | / | NCT03333915 | ≥2 | 月 |
| 铂耐药的患者 ORR 31.6%，mDoR 11.1 月，mPFS 6.2 | |||||
| 神州 | 月；铂敏感的患者 ORR 64.6%，mDoR 14.5 月，mPFS |
15.2 月
资料来源：ClinicalTrials.gov，insight，天风证券研究所
3.5.Lifirafenib：一款具有 RAF 单体和二聚体抑制活性的小分子抑制剂
RAF 激酶家族能够调节细胞生长，分化以及生存等一系列生命过程，同时 RAF 激酶作为 RAS 下游的关键信号蛋白之一，在 RAS/RAF/MEK/ERK 信号传导通路（属于 MAPK 途径）中扮演着重要角色，同时研究发现多种肿瘤细胞中均有 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路的 异常激活发生。因此 RAF 基因突变也是导致多种恶性肿瘤发生的重要原因，RAF 已成为 抗肿瘤药物开发过程中一个非常重要的靶点。
图 84：MAPK 途径的激活和反馈调节
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 89 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
资料来源：APSB，天风证券研究所
截止 2021 年 6 月 30 日，美国市场与中国市场均获批 6 种 RAF 抑制剂药物，其中拜耳/安 进的索拉菲尼、诺华的培唑帕尼和达拉非尼、罗氏的维莫非尼以及拜耳的瑞戈非尼在中 美均获批上市，且上述 RAF 抑制剂均在国内进入医保。除此之外，辉瑞的恩考芬尼和泽 璟生物的多纳非尼分别在美国和中国获批上市，且多纳非尼已通过 2021 年医保谈判纳入 医保目录。
表 87：已获批上市的 RAF 抑制剂产品及适应症（截至 2021 年 6 月 30 日）
| 公司 | 通用名 | 商品名 | 地区 | 获批适应症 |
| 拜耳/ | 索拉非尼 | NEXAVAR | 美国 | 肝细胞癌、肾细胞癌、分化型甲状腺癌 |
| 安进 | sorafenib | 中国 | 无法手术的晚期肾细胞癌（二线及后线）、无法手术或远处转移的肝 |
细胞癌（一线）、局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型 甲状腺癌（一线）
| 诺华 | 培唑帕尼 | VOTRIENT | 美国 | 肾细胞癌、软组织肉瘤 |
| pazopanib | 中国 | 晚期肾细胞癌（一线及后线） | ||
| 罗氏 | 维莫非尼 | ZELBORAF | 美国 | BRAF V600E 突变黑色素瘤、BRAF V600 突变 Erdheim-Chester |
| vemurafenib | 中国 | 不可切除或转移性黑色素瘤（一线） | ||
| 拜耳 | 瑞戈非尼 | STIVARGA | 美国 | 结直肠癌、不可切除或转移性胃肠道间质瘤、肝细胞癌 |
| regorafenib | 中国 | 转移性结直肠癌（二线及后线）、局部晚期/无法手术切除/转移性的 |
| 诺华 | 达拉非尼 | TAFINLAR | 美国 | 胃肠道间质瘤（三线及后线）、肝细胞癌（二线及后线） |
| BRAF V600E/V600K 突变黑色素瘤、BRAF V600E 突变非小细胞肺 | ||||
| dabrafenib | 中国 | 癌、BRAF V600E 突变甲状腺未分化癌 | ||
| 不可切除或转移性黑色素瘤（一线）、III 期黑色素瘤（辅助治疗） | ||||
| 泽璟生物 | 多纳非尼 | 泽普生 | 中国 | 既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌（一线） |
| 辉瑞 | 恩考芬尼 | BRAFTOVI | 美国 | BRAF V600E/V600K 突变黑色素瘤、BRAF V600E 突变转移性结直肠 |
| encorafenib | 癌 |
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州招股书，天风证券研究所
目前，在全球范围内有多种 RAF 抑制剂处于临床阶段，其中进度较快的诺华 LXH254、罗 氏 HM95573、Verastem 的 VS-6766 以及武田 MLN2480 等处于 II 期临床。而在中国市场 目前有四家处于 I 期临床阶段。
表 88：全球临床阶段 RAF 抑制剂（截至 2021 年 6 月 30 日）
| 公司 | 药物名称/代号 | 阶段 | 临床开展的适应症 | 日期 |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 90 | |||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | ||||
| 诺华 | LXH254 | II | 黑色素瘤 | 2020.6 |
| 罗氏 | belvarafenib/HM95573 | II | 实体瘤 | 2020.10 |
| Verastem | VS-6766 | II | 非小细胞肺癌、卵巢癌 | 2020.11 |
| 武田 | MLN2480/TAK-580/DAY101 | II | 黑色素瘤、胶质瘤 | 2021.3 |
| NovellusDx | PLX8394 | I/II | 实体瘤 | 2015.4 |
| 默沙东 | ARQ736 | I | 实体瘤 | 2010.10 |
| Kinnate | KIN-2787 | I | 非小细胞肺癌、黑色素瘤、实体瘤 | 2021.6 |
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州招股书，天风证券研究所
表 89：中国临床阶段 RAF 抑制剂（截至 2021 年 6 月 30 日）
| 药物名称/代号 | 公司 | 阶段 | 临床开展的适应症 | 日期 |
| TQ-B3233 | 正大天晴 | I | 晚期恶性黑色素瘤 | 2018.1 |
| RX208 | 润新生物 | I | 恶性实体瘤 | 2019.12 |
| FNX006 | 凡诺西生物 | I | 三阴性乳腺癌及黑色素瘤等晚期恶性实体瘤 | 2021.2 |
| 恩考芬尼 | 皮尔法伯 | I | 转移性结直肠癌 | 2021.6 |
资料来源：弗若斯特沙利文分析，百济神州招股书，天风证券研究所
Lifirafenib（BGB-283）是百济神州自主研发的一款新型具有 RAF 单体和二聚体抑制活性 的小分子激酶抑制剂。临床前研究显示，Lifirafenib 在携带 V600E 型 BRAF 突变及非 V600E 型 BRAF 突变癌症患者、非小细胞肺癌患者和 KRAS 突变型子宫内膜癌患者中都展 现出抗肿瘤活性。
图 85：lifirafenib 作用机制
资料来源：药渡数据，天风证券研究所
Lifirafenib 的疗效已得到初步临床结果的证明。百济神州针对 Lifirafenib 已完成一项治疗 BRAF 或 KRAS/NRAS 突变晚期或转移性实体瘤的 I 期临床试验(NCT03905148)，结果显示 BRAF 突变患者 ORR 为 17%，DCR 为 67.9%；KRAS/NRAS 突变患者 ORR 为 3%、DCR 为 53%。此外，百济神州于 2018 年 9 月与 SpringWorks 签订全球临床合作协议，探索一项 Lifirafenib 与 SpringWorks 在研的 MEK 抑制剂 mirdametinib（PD-0325901）联合用药的 I/II 期临床试验，评估对携带 RAS 突变及其他 MAPK 信号通路异常的晚期/难治性实体瘤 患者临床疗效。2019 年 6 月，公司与 SpringWorks 合作开发了高选择性新一代 RAF 激酶 抑制剂 BGB-3245，目前已在美国和澳大利亚启动了治疗存在 BRAF 基因突变的晚期或难 治性实体瘤患者的 I 期临床试验入组工作。
表 90：百济神州 RAF 靶点药物临床阶段研究
| 公司 | 药品 | 靶点 | 适应症 | 临床阶段/试验开始时间 | 主要试验结果 | |
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 91 | |||||
| 公司报告 | 首次覆盖报告 | |||||
| 百济神州 | Lifirafenib | RAF | BRAF 或 KRAS/NRAS 突变 | I 期 | 在 BRAF 突变患者中 ORR 17%、 |
| 晚期或转移性实体瘤 | 2013/11/20 | DCR 67.9%，在 KRAS/NRAS 突变患 | |||
者中 ORR 3%、DCR 53%
| 百济神州 | Lifirafenib | RAF | 晚期或难治性携带 MAPK | I/II 期 | / |
| +mirdam | |||||
| 信号通路突变（包括 RAS | 2019/5/1 | ||||
| etinib | 突变）实体瘤患者 | ||||
| 百济神州 | BGB- | RAF | BRAF 基因突变的晚期或 | I 期 | / |
| 3245 | |||||
| 难治性实体瘤 | 2020/2/17 |
资料来源：J Clin Oncol，ClinicalTrails.gov，天风证券研究所
图 86：lifirafenib 单药治疗 BRAF 或 KRAS/NRAS 突变实体瘤有效性数据
资料来源：J Clin Oncol，天风证券研究所
4.创新技术平台拓展成药边界
4.1.多平台打造开发矩阵，授权合作加速平台搭建
新技术打破医药研发旧边界，多平台打造新药开发全矩阵。除了传统的小分子药物开发 平台，单抗、双抗技术平台外，百济神州积极搭建蛋白降解 CDAC 平台、ADC 技术平台、细胞因子技术平台、细胞疗法技术平台以及 mRNA 技术平台。ADC 全称抗体药物偶联物，通过将单克隆抗体和强效毒性药物通过生物活性连接子偶联实现对靶点的精准识别和有 效打击。细胞疗法是另一种新颖技术，通过将活细胞注射、移植或植入患者体内以实现 医疗效果。新技术的使用，将为新药的研发提供新思路。通过全方位布局药物开发平台，以及积极与 Zymeworks、AMBRX、Shoreline 等公司开展相关技术平台的战略研发合作，百济神州在拓展产品管线的同时，为新药开发提供了有力的技术保障。
图 87：百济神州已开展的新药研发技术平台及相关技术合作项目
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 92 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
新增 mRNA 平台：合作
开发肿瘤免疫产品，将
具备改变肿瘤微环境能
力的 mRNA 传递至肿瘤
病灶
达成全球战略合
作，共同开发
CAR-NK Cell 疗
利用其 Azymetric™平台和
EFECT™平台在全球范围内进行
研发及商业化针对百济神州靶
点的双特异性抗体
法产品 达成全球研发合作，利用 Ambrx 基因密码扩增平台与定点偶联技 术开发下一代 ADC
资料来源：公司官网研发日演示材料，天风证券研究所添加标注
目前公司整体有超过 50 种项目处于临床前研究，其中多个具备 first-in-class 的潜力。未 来两年内，公司将有 10 多种药物开展临床试验。在适应症方面，新药的覆盖范围不再局 限于肿瘤，还包含了自身免疫/炎症等相关疾病，相关药物未来几年都将陆续进入临床研 发阶段。
图 88：各新兴技术平台项目数量
资料来源：公司官网研发日演示材料，天风证券研究所
4.2.靶向难以成药蛋白，CDAC 技术多点开花
百济神州开发专有 CDAC（Chimeric Degradation Activating Compound Platform）平台，基于蛋白降解靶向嵌合体技术（PROTAC），靶向难以成药的靶点蛋白。该平台由两种配 体及连接子三部分构成嵌合体分子，进入细胞后配体可特异性与靶蛋白及 E3 连接酶结合 形成三元复合物，进而 E3 连接酶介导 E2 泛素结合酶对靶蛋白的泛素化，实现蛋白酶体 对靶蛋白的识别与降解。有别于传统的小分子降解剂诱导，该平台无需长时间高强度占 据结合点位，可多次循环发挥作用，同时可以破坏靶点蛋白骨架结构，辅助泛素-蛋白酶 体降解，从而实现小剂量快速降解。该平台还具有其他差异性优势，通过范围更广利用
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的不同 E3 连接酶，还可降低剂量限制毒性并克服 E3 连接酶有关耐药。
图 89：CDAC 原理
资料来源：公司官网研发日演示材料，天风证券研究所
百济神州有多个领域的 CDAC 在研，包括 Bruton 酪氨酸激酶抑制剂（BTKi，针对 B 细胞 肿瘤）、酪氨酸激酶受体（肺癌）、细胞周期蛋白（血液瘤）、细胞凋亡蛋白（血液瘤及实 体瘤）、TLR 信号通路（血液瘤及肿瘤免疫治疗）、细胞因子（血液瘤及肿瘤免疫治疗）、转录组/表观遗传（血液瘤）等多类标靶。2021 年 12 月 29 日 NMPA 批准了 BGB-16673 I 期临床试验申请，受试人群包含 B 细胞恶性肿瘤、FL、MZL、NHL 及 WM，拟入组 76 人。
这是百济神州首个进入临床的 CDAC 项目，标志着公司 CDAC 技术孵化出的创新药进入 临床研发阶段。
4.3.合作开发 CAR-NK 细胞疗法，推进肿瘤细胞治疗新策略
即用型嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法是将能识别特定肿瘤抗原的 scFv 抗体 片段经改造后通过基因转导转染 NK 细胞，使其表达嵌合抗原受体成为可特异性攻击肿瘤 的 CAR-NK 细胞，从而消融肿瘤的一种新策略。其优势在于对肿瘤杀伤途径多、排异反 应小、一般不会诱发细胞因子风暴、毒副作用小等。
图 90：CAR-NK 疗法作用机理
资料来源：公司官网研发日演示材料，天风证券研究所
2021 年 6 月，百济神州宣布与 Shoreline Biosciences 达成全球战略合作，共同开发 CAR-NK Cell 疗法产品。据合作协议条款披露，Shoreline 获得由百济神州提供的 4500 万美元 现金预付款，并将在达到特定研发、注册、商业化里程碑时获得研发资金、里程碑付款 和特许权使用费。双方达成从 4 个靶点研发细胞疗法的合作意向。在该合作框架下，百 济神州与 Shoreline 将分别负责全球临床研发和临床生产。在商业化权利分配上，百济神 州将拥有全球商业化权利，Shoreline 则保留其中 2 个靶点在美国和加拿大的商业化权利。
另外满足特定条件的情况下，百济神州有权在 Shoreline 下一轮股权融资时收购公司部分
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股权。
与前述协议一致的是，Shoreline Biosciences 于 2021 年 11 月 2 日宣布完成 1.4 亿美元融 资，此次融资事件由汇桥资本领投，Eventide Asset Management、百济神州等公司跟投。
据 Shoreline 公告，此次融资所得资金将用于其专有的诱导多能干细胞（iPSC）免疫疗法 平台，以研发更高效稳定的 CAR-NK 细胞，可切换的 CAR-NK 细胞接合器和巨噬细胞特 异性 CAR，进一步用于肿瘤和其他疾病的治疗。目前，公司已有一条候选药物管线。
4.4.全方位打造 TAA 工具箱，涉及多个癌种
围绕肿瘤相关抗原（TAA），百济神州正在开发十余种肿瘤选择性靶向疗法，形成了一套 完整的基于前沿技术的肿瘤相关抗原工具箱（TAA Toolbox），工具箱除前述的 CAR-NK 疗法外还有 ADC、双抗、mRNA、pro-cytokine 等多种工具，涉及肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌等十余个癌种。
抗体偶联药物（ADC）方面，2019 年百济神州与 Ambrx Inc.达成全球研发合作，目前公 司正在利用 Ambrx 开发的基因密码扩增平台与定点偶联技术，开发下一代具有创新连接 子设计的 ADC，以期提升有效性与安全性。同时，公司正在研发针对 TLR7/8 及 STING 靶 点的免疫激动抗体偶联物（ISAC），通过连接单抗与免疫激动剂，在靶向肿瘤细胞的同时 激活抗原提呈细胞（APC），提升免疫系统对肿瘤的杀伤能力。
图 91：免疫激动抗体偶联物作用机理
资料来源：公司官网研发日演示材料，天风证券研究所
当前利用细胞因子对免疫系统的激活与免疫应答的调节作用治疗肿瘤已成为一项研究热 点，但可能的系统毒性也阻碍了相关疗法的开发。百济神州正在研发的 pro-cytokine 技 术，通过将细胞因子与“掩体”（masking moiety）利用可裂解连接子相结合，可通化血 液循环靶向肿瘤细胞而避免引发全身毒性，从而在介导免疫激活的同时减小不良反应。
图 92：Pro-cytokine 技术作用机理
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资料来源：公司官网研发日演示材料，天风证券研究所
在 mRNA 方面，百济神州于 2021 年 1 月 11 日宣布与 Strand Therapeutics 公司达成合作，获得其在亚洲（除日本以外）、澳大利亚和新西兰开发和商业化至多两款肿瘤免疫项目的 选择权，项目利用 Strand 的传递机制，可将具备改变肿瘤微环境能力的 mRNA 直接传递 至肿瘤病灶。
5.盈利预测与估值
1）泽布替尼：从适应症出发，泽布替尼多个适应症于 2020 年至 2021 年在全球多地获 批上市，包括 MCL、WM、CLL/SLL 及 MZL 等。用于一线治疗 CLL/SLL 的 III 期临床试 验结束，中国获得 CDE 纳入突破性治疗品种名单，上市审批有望加速；2022 年 2 月，美国 FDA 已受理泽布替尼用于治疗 CLL/SLL 患者的 sNDA，根据 PDUFA，FDA 做出 决议的目标日期为 2022 年 10 月 22 日。从市场竞争出发，泽布替尼与伊布替尼 CLL/SLL 二线治疗头对头试验获得积极结果，更利于泽布替尼在各个国家/地区的商业 化推广。我们预计泽布替尼 2021 年至 2023 年销售额分别可以达到 13.9 亿、30.6 亿 和 47.9 亿元人民币。
2）替雷利珠单抗以及联用方案：替雷利珠单抗单药适应症仍在持续开发中，2021-2022 年新增肺癌、肝癌、MSI-H/dMMR 实体瘤等多项适应症，鼻咽癌适应症上市申请已 获受理，多项适应症处于 II/III 期临床阶段，我们预计将持续贡献收入。替雷利珠单抗 与多款药物开展了联合治疗的临床试验，包括 ociperlimab、BGB-15025、LBL-007、BGB-A425、Sitravatinib、BGB-10188、Zanidatamab 及 ZW49。我们预计替雷利珠单 抗 2021 年至 2023 年销售额分别可以达到 16.7 亿、18.2 亿和 21.6 亿元人民币。
3）帕米帕利：帕米帕利用于伴有 gBRCA 突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性 腹膜癌治疗的适应症于 2021 年 5 月获得 NMPA 批准上市，同年通过谈判纳入医保目 录，将有利于进一步放量。帕米帕利有多个适应症处于 II/III 期临床阶段，预计未来几 年将陆续获批上市。我们预计帕米帕利 2021 年至 2023 年销售额分别可以达到 0.34 亿、0.46 亿和 0.61 亿元人民币。
4）此 外 ， 公 司 还 拥 有 多 个 处 于 II/III 期 临 床 阶 段 的 药 品 。 包 括 BGB-11417 和 Zanidatamab（ZW25）。BGB-11417（BCL-2 抑制剂）在 AML、FL 等多个适应症上都 显示出一定的治疗效果。目前公司在 AML、MM 和成熟 B 细胞恶性肿瘤都开展了临 床试验，进展到 I/II 期临床试验阶段，我们预计 BGB-11417 多项适应症有望于 2026
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年获批上市。Zanidatamab HER2 阳性胃食管交界处腺癌等适应症处于临床 III 期，我 们预计 Zanidatamab 多项适应症有望于 2026 年获批上市。
5）公司自主研发的多项药物进入临床中后期。预计公司研发费用将保持平稳。在此假设 下，2021~2023 年研发费用率分别为 114.6%，90.9%和 72.0%。公司持续推进商业化能 力，随新创新药上市，销售费用保持上升趋势。在此假设下，2021 年~2023 年销售 费用率分别为 53.0%，54.1%和 51.7%。
根据我们的预测，公司 2021 年~2023 年营业收入分别为 75.88 亿、96.64 亿、127.83 亿 元人民币，将在 2025 年首次实现扭亏为盈，预计 2021~2023 年实现归母净利润-97.48 亿、-78.99 亿、-66.70 亿元人民币。
采用 DCF 估值法，考虑到公司大量布局 FIC 靶点的创新产品，给予 3.5%永续增长率，WACC 为 7.0%，在此假设下，公司合理估值 2607 亿元人民币，对应股价 196 元人民币，首次覆盖，给予“买入”评级。
表 91：主要核心产品销售收入预测（单位：百万元）
| 销售额（百万） | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E |
| 替雷利珠单抗收入 | 1669.8 | 1820.9 | 2160.8 | 3141.6 | 3680.9 | 4559.8 | 5378.3 | 6116.7 | 6675.9 | 6892.2 |
| （百万元） | ||||||||||
| YOY | 53.25% | 9.05% | 18.67% | 45.39% | 17.17% | 23.88% | 17.95% | 13.73% | 9.14% | 3.24% |
| 替雷利珠单抗联合用 | 177.2 | 1528.3 | 3493.0 | 4260.3 | 5141.9 | 5894.6 | 6286.2 | |||
| 药总收入（百万元） | ||||||||||
| YOY | 762.4% | 128.6% | 21.97% | 20.69% | 14.64% | 6.64% | ||||
| 泽布替尼合计收入 | 1393.7 | 3056.6 | 4789.3 | 6961.6 | 9861.7 | 11016. | 12266. | 13407. | 14666. | 16011. |
| （百万） | 1 | 5 | 5 | 5 | 2 | |||||
| YOY | 379.84% | 119.32% | 56.69% | 45.36% | 41.66% | 11.71% | 11.35% | 9.30% | 9.39% | 9.17% |
| 帕米帕利总收入（百 | 34.2 | 45.9 | 60.6 | 124.4 | 245.8 | 363.4 | 656.7 | 966.3 | 1342.4 | 1694.0 |
| 万） | ||||||||||
| YOY | 34.38% | 31.88% | 105.4% | 97.54% | 47.83% | 80.73% | 47.14% | 38.92% | 26.19% | |
| BGB-11417（BCL-2） | 372.6 | 707.1 | 1496.9 | 2223.9 | 3064.6 | 4019.1 | ||||
| 总收入 | ||||||||||
| YOY | 89.76% | 111.7% | 48.57% | 37.81% | 31.15% | |||||
| Zanidatamab 总收入 | 0.8 | 135.5 | 327.8 | 587.4 | 915.1 | |||||
| （百万） | ||||||||||
| YOY | 16403% | 141.95% | 79.21% | 55.78% |
资料来源：wind，天风证券研究所
表 92：主要营业成本指标预测（单位：百万元）
| 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | |
| 销售费用 | 4020.39 | 5226.51 | 6376.34 | 7269.03 | 7995.93 | 8475.69 | 8645.20 | 9825.70 | 11077.49 | 12194.22 |
| 销售费用率 | 52.99% | 54.09% | 51.73% | 44.53% | 36.12% | 31.22% | 27.19% | 27.00% | 27.00% | 27.00% |
| 管理费用 | 1766.49 | 1978.47 | 2176.31 | 2350.42 | 2491.45 | 2591.10 | 2642.93 | 2695.78 | 2871.94 | 3161.46 |
| 管理费用率 | 23.28% | 20.47% | 17.66% | 14.40% | 11.26% | 9.54% | 8.31% | 7.41% | 7.00% | 7.00% |
| 研发费用 | 8694.00 | 8780.94 | 8868.75 | 8868.75 | 8868.75 | 8868.75 | 8780.06 | 8692.26 | 8605.33 | 8605.33 |
| 研发费用率 | 114.58% | 90.87% | 71.95% | 54.32% | 40.07% | 32.66% | 27.61% | 23.89% | 20.97% | 19.05% |
| 财务费用 | 169.38 | 193.27 | 246.53 | 326.51 | 442.69 | 543.03 | 635.98 | 727.83 | 820.55 | 903.28 |
| 财务费用率 | 2.23% | 2.00% | 2.00% | 2.00% | 2.00% | 2.00% | 2.00% | 2.00% | 2.00% | 2.00% |
资料来源：wind，天风证券研究所
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 97 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
表 93：DCF 敏感性分析（单位：元）
| 每股权益价值（人民币） |
| 永续增长率 |
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| WACC | 5.5% 6.0% 6.5% 7.0% 7.5% 8.0% 8.5% |
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
资料来源：wind，天风证券研究所
6.风险因素
经营风险
1）公司存在大额累计及持续亏损，在可预见的期间内无法现金分红且未来可能被启动退 市程序的风险
公司产品研发及生产线铺设需保持较大的金额投入，如果在售药物商业化结果不及预 期，无法获得及维持市场认可度，公司亏损状态可能持续存在，存在被启动退市程序 的可能。
2）无法成功完成或及时完成药物临床开发、获得监管批准和商业化的风险
临床开发耗时耗资庞大，且其过程和结果具有高度不确定性，公司药物及候选药物的 成功取决于多项因素，如果无法实现或维持某项因素，会对公司业绩造成影响。
3）CMO 及 CRO 相关风险
包含 CMO 不能履行其义务、CMO 不能向公司提供足够数量的产品、CMO 不遵守生 产法规、CRO 不能履行其合约义务等潜在风险，可能对公司业绩造成影响。
4）授权与合作相关风险
公司的各项授权与合作协议涉及诸多风险，可能无法从目前或未来的合作、授权安排 或战略联盟管线中实现预期利益，可能对公司业绩造成影响。
药物上市及上市后风险
5）药物有效性、安全性的风险
药物及候选药物的有效性、安全性等受多重因素影响，若药物上市后临床有效性、安 全性等不及预期，或出现不良事件，会对公司业绩造成影响
6）药物上市销售不及预期的风险
公司管线涉及范围较广，各项产品销售受多重因素影响，若上市药品销量不及预期，会对公司业绩造成影响。
7）价格降幅超预期的风险
受到医保药品目录谈判、集中带量采购等政策及国内创新药竞争激烈等因素影响，创 新药价格波动较大，若公司有关药品价格降幅超过预期，会对公司业绩造成影响。
8）市场竞争风险
公司三款核心药品面临市场竞争的风险，包括泽布替尼，替雷利珠单抗以及帕米帕利。
截至 2021 年 9 月 30 日，中国和美国 BTK 抑制剂市场有包含发行人药物在内的 4 款 药物已获批上市，除已上市药物外，全球范围内已有其他多款 BTK 抑制剂进入临床 试验或 NDA 阶段。新进入者将在未来进一步加剧市场竞争，可能会对泽布替尼的市
| 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 | 98 |
| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
场份额产生影响。其他两款药品同样存在已上市竞争药物以及潜在新进入者的竞争。
全球业务相关风险
由于公司在多个国家开展运营，公司的业务面临与全球业务相关的风险与挑战，包括 国家关系变动、当地法律法规以外变动等，可能对公司业绩造成影响。
在纳斯达克市场摘牌风险
公司存在无法满足美国《外国公司问责法案》（“HFCAA”）的要求，从而引发在纳斯 达克市场摘牌的风险。根据 HFCAA 规定，只有连续三年使用未经美国公众公司会计 监督委员会（“PCAOB”）审查的审计机构，上市公司在纳斯达克市场的挂牌才会受到 影响。2022 年 3 月 8 日，公司被美国证券交易监督委员会（“SEC”）列入基于 HFCAA 的暂时性认定名单。此项认定可能是因为公司于 2022 年 2 月 28 日向 SEC 递 交了截至 2021 年 12 月 31 日的年度报告 10-K 表格。
报告测算存在一定的主观假设，仅供参考
药品收入测算需要假设渗透率、市占率等多项因素，存在一定主观性，仅供参考。
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| 公司报告 | 首次覆盖报告 |
财务预测摘要
| 资产负债表(百万元) | 2019 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 利润表(百万元) | 2019 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E |
| 货币资金 | 3,844.25 | 6,336.85 | 10,201.36 | 5,861.11 | 1,022.65 | 营业收入 | 2,954.00 | 2,120.20 | 7,588.36 | 9,664.30 | 12,783.17 |
| 应收票据及应收账款 | 494.46 | 394.12 | 2,257.97 | 530.66 | 3,157.92 | 营业成本 | 491.10 | 473.80 | 906.74 | 1,154.80 | 1,143.98 |
| 预付账款 | 512.06 | 727.94 | 1,561.30 | 1,155.22 | 1,702.51 | 营业税金及附加 | 9.02 | 38.70 | 138.52 | 45.02 | 45.02 |
| 存货 | 199.19 | 582.61 | 398.64 | 896.73 | 350.30 | 营业费用 | 1,358.53 | 2,617.55 | 4,400.18 | 5,410.65 | 6,901.11 |
| 其他 | 3,128.05 | 24,294.36 | 12,226.91 | 13,179.71 | 16,824.61 | 管理费用 | 1,365.39 | 1,544.93 | 2,221.95 | 1,978.65 | 2,176.52 |
| 流动资产合计 | 8,178.00 | 32,335.88 | 26,646.18 | 21,623.42 | 23,058.00 | 研发费用 | 6,588.28 | 8,942.55 | 9,301.87 | 8,588.46 | 8,613.90 |
| 长期股权投资 | 0.00 | 144.59 | 144.59 | 144.59 | 144.59 | 财务费用 | 103.32 | 93.84 | 197.99 | 182.74 | 597.85 |
| 固定资产 | 1,409.47 | 1,627.29 | 1,792.30 | 1,881.12 | 1,911.24 | 资产减值损失 | 0.00 | (12.04) | (12.04) | (8.03) | (10.70) |
| 在建工程 | 145.59 | 559.70 | 371.82 | 271.09 | 192.66 | 公允价值变动收益 | 0.00 | 85.60 | (59.43) | (114.65) | 96.24 |
| 无形资产 | 351.74 | 348.21 | 326.39 | 304.56 | 282.74 | 投资净收益 | 146.16 | 201.08 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 其他 | 1,139.90 | 1,545.04 | 1,138.29 | 1,194.08 | 1,238.60 | 其他 | (355.73) | (619.05) | 118.85 | 229.29 | (192.48) |
| 非流动资产合计 | 3,046.69 | 4,224.83 | 3,773.39 | 3,795.45 | 3,769.82 | 营业利润 | (6,752.07) | (11,246.78) | (9,626.28) | (7,802.64) | (6,588.27) |
| 11,224.69 | 36,560.72 | 30,419.57 | 25,418.86 | 26,827.82 | 0.06 | 0.02 | 0.45 | 0.18 | 0.22 | ||
| 资产总计 | 营业外收入 | ||||||||||
| 短期借款 | 0.00 | 2,101.69 | 2,000.00 | 2,000.00 | 11,093.57 | 营业外支出 | 0.68 | 2.09 | 1.16 | 1.31 | 1.52 |
| 应付票据及应付账款 | 1,010.46 | 2,129.42 | 3,323.50 | 5,427.95 | 3,241.52 | 利润总额 | (6,752.69) | (11,248.85) | (9,626.99) | (7,803.77) | (6,589.57) |
| 其他 | 1,151.78 | 2,781.60 | 2,130.24 | 2,646.52 | 2,670.68 | 所得税 | 175.52 | 158.12 | 135.32 | 109.69 | 92.62 |
| 流动负债合计 | 2,162.25 | 7,012.71 | 7,453.74 | 10,074.48 | 17,005.77 | 净利润 | (6,928.22) | (11,406.96) | (9,762.31) | (7,913.46) | (6,682.20) |
| 长期借款 | 580.87 | 1,199.89 | 800.00 | 880.00 | 1,839.58 | 少数股东损益 | (13.59) | (23.16) | (14.01) | (14.31) | (11.75) |
| 应付债券 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 归属于母公司净利润 | (6,914.63) | (11,383.80) | (9,748.30) | (7,899.15) | (6,670.45) |
| 其他 | 1,598.87 | 3,012.56 | 1,987.67 | 2,199.70 | 2,399.98 | 每股收益（元） | (5.19) | (8.54) | (7.31) | (5.92) | (5.00) |
| 非流动负债合计 | 2,179.73 | 4,212.45 | 2,787.67 | 3,079.70 | 4,239.55 | ||||||
| 负债合计 | 4,341.98 | 11,225.17 | 10,241.42 | 13,154.18 | 21,245.32 | ||||||
| 少数股东权益 | 109.32 | 0.00 | (14.01) | (28.32) | (40.07) | 主要财务比率 | 2019 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E |
| 股本 | 795.07 | 1,185.46 | 1,333.48 | 1,333.48 | 1,333.48 | 成长能力 | 125.49% | -28.23% | 257.91% | 27.36% | 32.27% |
| 资本公积 | 22,497.47 | 54,056.78 | 56,189.67 | 56,189.67 | 56,189.67 | 营业收入 | |||||
| 6,298.59 | 26,474.09 | 18,858.68 | 10,959.53 | 4,289.08 | 41.98% | 66.57% | -14.41% | -18.94% | -15.56% | ||
| 留存收益 | 营业利润 | ||||||||||
| 其他 | (22,817.74) | (56,380.78) | (56,189.67) | (56,189.67) | (56,189.67) | 归属于母公司净利润 | 45.67% | 64.63% | -14.37% | -18.97% | -15.55% |
| 股东权益合计 | 6,882.71 | 25,335.55 | 20,178.15 | 12,264.69 | 5,582.49 | 获利能力 | 83.38% | 77.65% | 88.05% | 88.05% | 91.05% |
| 负债和股东权益总计 | 11,224.69 | 36,560.72 | 30,419.57 | 25,418.86 | 26,827.82 | 毛利率 | |||||
| 净利率 | -234.08% | -536.92% | -128.46% | -81.74% | -52.18% | ||||||
| ROE | -102.09% | -44.93% | -48.28% | -64.26% | -118.64% | ||||||
| ROIC | -102.47% | -513.38% | -45.60% | -68.56% | -76.45% | ||||||
| 现金流量表(百万元) | 2019 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 偿债能力 | |||||
| 净利润 | (6,928.22) | (11,406.96) | (9,748.30) | (7,899.15) | (6,670.45) | 资产负债率 | 38.68% | 30.70% | 33.67% | 51.75% | 79.19% |
| 折旧摊销 | 135.34 | 241.32 | 104.69 | 113.73 | 120.15 | 净负债率 | -46.32% | -7.93% | -34.76% | -20.26% | 224.77% |
| 财务费用 | 132.20 | 116.39 | 197.99 | 182.74 | 597.85 | 流动比率 | 3.78 | 4.61 | 3.57 | 2.15 | 1.36 |
| 投资损失 | (146.16) | (201.08) | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 速动比率 | 3.69 | 4.53 | 3.52 | 2.06 | 1.34 |
| 营运资金变动 | 4,749.78 | (14,711.28) | 10,059.12 | 3,235.63 | (8,323.77) | 营运能力 | 7.58 | 4.77 | 5.72 | 6.93 | 6.93 |
| 其它 | (3,489.10) | 20,782.07 | (73.43) | (128.96) | 84.49 | 应收账款周转率 | |||||
| 经营活动现金流 | (5,546.15) | (5,179.54) | 540.07 | (4,496.01) | (14,191.73) | 存货周转率 | 19.01 | 5.42 | 15.47 | 14.92 | 20.50 |
| 资本支出 | 466.35 | (451.00) | 1,084.89 | (132.03) | (150.28) | 总资产周转率 | 0.22 | 0.09 | 0.23 | 0.35 | 0.49 |
| 长期投资 | 0.00 | 144.59 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 每股指标（元） | -5.19 | -8.54 | -7.31 | -5.92 | -5.00 |
| 其他 | 4,618.15 | (21,549.28) | (1,026.03) | 281.32 | (92.20) | 每股收益 | |||||
| 投资活动现金流 | 5,084.50 | (21,855.70) | 58.85 | 149.29 | (242.48) | 每股经营现金流 | -4.16 | -3.88 | 0.41 | -3.37 | -10.64 |
| 债权融资 | 656.31 | 4,328.93 | 3,187.59 | 3,376.79 | 13,570.39 | 每股净资产 | 5.08 | 19.00 | 15.14 | 9.22 | 4.22 |
| 股权融资 | 1,521.62 | 29,852.12 | 4,406.92 | (182.74) | (597.85) | 估值比率 | -19.88 | -12.08 | -14.10 | -17.40 | -20.61 |
| 其他 | (1,591.10) | (2,811.32) | (4,328.93) | (3,187.59) | (3,376.79) | 市盈率 | |||||
| 筹资活动现金流 | 586.84 | 31,369.73 | 3,265.59 | 6.46 | 9,595.75 | 市净率 | 20.30 | 5.43 | 6.81 | 11.18 | 24.45 |
| 汇率变动影响 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | EV/EBITDA | 0.00 | 0.00 | -13.79 | -17.74 | -25.21 |
| 现金净增加额 | 125.19 | 4,334.50 | 3,864.51 | (4,340.26) | (4,838.45) | EV/EBIT | 0.00 | 0.00 | -13.64 | -17.47 | -24.71 |
资料来源：公司公告，天风证券研究所
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投资评级声明
| 类别 | 说明 | 评级 | 体系 |
| 股票投资评级 | 自报告日后的 6 个月内，相对同期沪 | 买入 | 预期股价相对收益 20%以上 |
| 增持 | 预期股价相对收益 10%-20% | ||
| 深 300 指数的涨跌幅 | |||
| 持有 | 预期股价相对收益-10%-10% | ||
| 行业投资评级 | 自报告日后的 6 个月内，相对同期沪 | 卖出 | 预期股价相对收益-10%以下 |
| 强于大市 | 预期行业指数涨幅 5%以上 | ||
| 中性 | 预期行业指数涨幅-5%-5% | ||
| 深 300 指数的涨跌幅 | |||
| 弱于大市 | 预期行业指数涨幅-5%以下 |
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